定量合成生物学:合成生物系统的理性设计之路

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作者 林一瀚 傅雄飞 +1 位作者 刘陈立 欧阳颀 《合成生物学》 北大核心 2025年第3期493-496,共4页

当前,生命科学研究正经历从“认识生命、改造生命”逐步迈向“合成生命、设计生命”的宏伟目标。在这场变革的浪潮中,合成生物学以其独特的“造物致知”“造物致用”理念,引领着生命科学的前沿探索。近二十年来,随着DNA合成、基因编辑... 当前,生命科学研究正经历从“认识生命、改造生命”逐步迈向“合成生命、设计生命”的宏伟目标。在这场变革的浪潮中,合成生物学以其独特的“造物致知”“造物致用”理念,引领着生命科学的前沿探索。近二十年来,随着DNA合成、基因编辑等技术的飞速发展,科研人员构建人工合成生物系统的能力已取得长足进步。然而,源于生命系统固有的复杂性与生命功能的跨层次涌现特性,即使单个生物元件的功能已知,其组合产生的系统也不一定会表现出预期的功能。目前,复杂合成生物系统的构建在很大程度上仍依靠人工反复试错,这种方法效率低下,极大限制了合成生物学的工程化应用。因此,提升对生物系统的理性设计能力已成为当前合成生物学领域面临的核心挑战与首要瓶颈[1]。 展开更多

关键词 合成生物学 理性设计 DNA合成 人工合成生物系统

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AI+定向进化赋能蛋白改造及优化 被引量：1

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作者 宋成治 林一瀚 《合成生物学》 北大核心 2025年第3期617-635,共19页

定向进化是合成生物学领域的核心底层技术之一。通过在实验室中模拟自然界发生的进化过程,定向进化利用功能筛选从大量的突变序列文库中不断获得性能提升的蛋白序列,帮助实现野生型蛋白难以实现的功能。近年来不断发展的机器学习、蛋白... 定向进化是合成生物学领域的核心底层技术之一。通过在实验室中模拟自然界发生的进化过程,定向进化利用功能筛选从大量的突变序列文库中不断获得性能提升的蛋白序列,帮助实现野生型蛋白难以实现的功能。近年来不断发展的机器学习、蛋白语言模型等人工智能(artificial intelligence,AI)方法进一步拓展了该技术的使用场景和工作效率,帮助其在酶、抗体、生物传感器等的改造中取得优异表现。本文总结了传统定向进化在突变文库构建和功能筛选过程中使用的典型策略,并对近年来开发的高效连续定向进化平台进行介绍,进一步对定向进化技术存在的序列空间有限、容易陷入局部最优等一系列问题进行探讨。快速迭代的机器学习模型与定向进化相结合,一方面能够缓解序列空间的探索局限性,另一方面能够从起始序列设计、中间文库优化、功能信息提取等多个维度对定向进化的实验流程进行完善,帮助实现更加高效的蛋白改造尝试。为明确定向进化结合机器学习的应用潜力,本文重点展示了机器学习辅助定向进化的代表案例。最后,简要探讨了该领域的潜在挑战和未来发展方向。 展开更多

关键词 定向进化 机器学习 蛋白改造 蛋白语言模型 合成生物学

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溶血磷脂酸对意大利蜜蜂进食的影响

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作者 朱佳琦 杜开书 +1 位作者 杨萌 张曌楠 《昆虫学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第3期358-365,共8页

【目的】探究肠道细菌代谢产物溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)对蜜蜂摄食行为的影响。【方法】对照组饲喂普通的蔗糖溶液,处理组饲喂含有LPA的蔗糖溶液,构建补充LPA的意大利蜜蜂Apis mellifera ligustica模型,利用群体水平取食... 【目的】探究肠道细菌代谢产物溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)对蜜蜂摄食行为的影响。【方法】对照组饲喂普通的蔗糖溶液,处理组饲喂含有LPA的蔗糖溶液,构建补充LPA的意大利蜜蜂Apis mellifera ligustica模型,利用群体水平取食测定法和个体水平取食测定法计算意大利蜜蜂6日龄成蜂的取食量,利用食物敏感度测定方法检测LPA对意大利蜜蜂成蜂食物敏感度的影响,最后对意大利蜜蜂成蜂的头、胸、腹和整个个体分别进行重量测定。【结果】LPA会减少意大利蜜蜂成蜂在群体水平上的取食量,对照组和处理组的群体水平每日平均取食量分别为4.23和2.38 mL。LPA不会影响意大利蜜蜂成蜂在群体水平上对食物的敏感度,也不会影响意大利蜜蜂成蜂在个体水平上对不适口食物的消耗量。分析不同饥饿水平意大利蜜蜂成蜂个体水平食物消耗量发现,LPA会使意大利蜜蜂成蜂个体水平上的饥饿感钝化,即使是饥饿状态下,处理组成蜂的取食量未能达到对照组的正常水平。对比意大利蜜蜂成蜂头、胸、腹和整个个体的重量发现,LPA降低成蜂的食物摄入导致头、胸、腹和整个个体重量显著下降。【结论】蜜蜂肠道细菌的代谢产物LPA会抑制宿主意大利蜜蜂成蜂的食物摄入,进而引起体重下降。 展开更多

关键词 意大利蜜蜂 溶血磷脂酸 摄食行为 细菌 取食量

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不可信面孔在视知觉加工中的注意偏向:来自眼动的证据 被引量：7

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作者 王乾东 李庆功 +1 位作者 陈凯凯 傅根跃 《心理科学进展》 CSSCI CSCD 北大核心 2015年第9期1508-1513,共6页

使用眼动追踪技术探究个体对同时呈现的可信和不可信面孔的视知觉加工差异,以及注意偏向与可信和不可信面孔的记忆关系。结果发现:(1)被试再认不可信面孔成绩要好于可信面孔;(2)首注视点更多地偏向于不可信面孔,并且落在不可信面孔上的... 使用眼动追踪技术探究个体对同时呈现的可信和不可信面孔的视知觉加工差异,以及注意偏向与可信和不可信面孔的记忆关系。结果发现:(1)被试再认不可信面孔成绩要好于可信面孔;(2)首注视点更多地偏向于不可信面孔,并且落在不可信面孔上的总注视时间/注视点个数更长/多;(3)回归分析表明首注视点偏向能预测不可信面孔的再认优势。结果表明人们对不可信面孔产生更多的注意警觉与维持,并且对不可信面孔的警觉能预测不可信面孔的记忆优势。 展开更多

关键词 面孔可信度 注意偏向 眼动 记忆

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人源化Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病小鼠模型的建立 被引量：3

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作者 孔圆 王亚哲 +1 位作者 胡玥 黄晓军 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第1期73-77,共5页

本研究旨在建立一种新型人源化Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)小鼠异种移植模型。4-6周NOD/SCID小鼠经亚致死剂量60Co全身照射后,给予抗小鼠CD122单克隆抗体腹腔注射,在预处理后24 h内经小鼠膝关节骨髓腔注射Ph+ALL患者骨髓单... 本研究旨在建立一种新型人源化Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)小鼠异种移植模型。4-6周NOD/SCID小鼠经亚致死剂量60Co全身照射后,给予抗小鼠CD122单克隆抗体腹腔注射,在预处理后24 h内经小鼠膝关节骨髓腔注射Ph+ALL患者骨髓单个核细胞。于移植后8-12周通过流式细胞术检测受鼠骨髓和脾脏中人源细胞的植入水平及其免疫表型,应用实时定量聚合酶链式反应(RQ-PCR)和荧光原位杂交(FISH)检测受鼠骨髓和脾脏中人BCR/ABL1水平,并通过苏木精-伊红染色和抗人CD19,抗人CD34免疫组化染色评价人源Ph+ALL细胞在受鼠各组织器官中的迁移浸润能力。结果表明,在接受Ph+ALL患者细胞移植的受鼠骨髓和脾脏细胞中,人源Ph+ALL(huCD45+CD19+)细胞不仅有不同程度植入,而且植入细胞具有与Ph+ALL患者相似的细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学特征。此外,人源Ph+ALL细胞还广泛迁移浸润到受鼠的脑、肝脏和肾脏等组织器官中。结论:抗CD122抗体预处理的NOD/SCID小鼠联合骨髓腔注射能够支持Ph+ALL患者骨髓单个核细胞的有效植入,为人类Ph+ALL白血病启动细胞鉴定及临床新药筛选研究提供一种新型异种移植模型。 展开更多

关键词 NOD SCID小鼠 抗小鼠CD122 异种移植小鼠模型 急性淋巴细胞白血病 PH染色体

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生物分子液-液相分离的物理化学机制 被引量：8

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作者 张长胜 来鲁华 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2020年第1期154-168,共15页

近年来,有关生物分子通过液-液相分离机制进行组织定位、功能调控的研究发展迅速。相分离产生的聚集体在众多细胞活动事件中发挥了关键作用。这些聚集体的生物功能是以相分离的物理化学性质为基础的。本文将从相分离聚集体的基本性质、... 近年来,有关生物分子通过液-液相分离机制进行组织定位、功能调控的研究发展迅速。相分离产生的聚集体在众多细胞活动事件中发挥了关键作用。这些聚集体的生物功能是以相分离的物理化学性质为基础的。本文将从相分离聚集体的基本性质、相图、微观结构,相分离的统计热力学、实验和分子模拟研究等方面阐释相分离物理化学机制研究相关进展。对于生物分子相分离的重要功能体系进行了列举和归纳,收集了相分离研究的模式体系,探讨了生物分子相分离的生物功能同物理化学机制之间的关系,总结了生物分子相分离的调控机制和调控分子的设计方法,并对生物分子相分离物理化学机制研究的未来发展方向进行了展望。 展开更多

关键词 生物分子液-液相分离 液态聚集体 天然无序蛋白质 多价作用 分子聚集的计算模拟 相分离调控

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蛋白质相互作用预测、设计与调控 被引量：7

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作者 张长胜 来鲁华 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2012年第10期2363-2380,共18页

蛋白质相互作用是生命活动在分子水平上的基本事件.蛋白质相互作用的三维图像可以给出关键生命活动过程的分子细节.了解蛋白质相互作用的原理有助于揭示生命活动的机制,并在此基础上开展有重要价值的蛋白质设计.本文对于蛋白质相互作用... 蛋白质相互作用是生命活动在分子水平上的基本事件.蛋白质相互作用的三维图像可以给出关键生命活动过程的分子细节.了解蛋白质相互作用的原理有助于揭示生命活动的机制,并在此基础上开展有重要价值的蛋白质设计.本文对于蛋白质相互作用预测、设计和调控研究的近期进展进行了总结归纳,介绍了作者实验室在相关领域的研究进展,并对今后的研究方向进行了展望.主要包括:(1)蛋白质相互作用网络、蛋白质相互作用机制和蛋白质复合物结构计算分析;(2)基于序列、结合位点以及复合物结构的蛋白质相互作用预测;(3)蛋白质相互作用设计方法;(4)利用化学分子调控蛋白质相互作用的方法;(5)针对蛋白质相互作用的蛋白质药物设计方法. 展开更多

关键词 蛋白质相互作用 相互作用预测 蛋白质-蛋白质对接 蛋白质相互作用设计 蛋白质药物 药物设计

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高表达CD123的CD34＋CD19＋细胞为Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病复发预测的新标记 被引量：1

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作者 孔圆 黄晓军 +4 位作者 郝乐 秦亚溱 江倩 江浩 刘艳荣 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第1期6-10,共5页

本研究探讨CD123在成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL)患者CD34+CD19+细胞上的表达特点及其在复发预测中的作用。2010年1月-2012年4月北京大学血液病研究所经规范化诊治... 本研究探讨CD123在成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL)患者CD34+CD19+细胞上的表达特点及其在复发预测中的作用。2010年1月-2012年4月北京大学血液病研究所经规范化诊治的49例18-60岁初诊Ph+ALL患者纳入本研究,在初诊及治疗后不同时间点通过多色流式细胞术监测CD34+CD19+细胞上CD123的荧光强度及表达比例,同时利用实时定量聚合酶链式反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RQ-PCR)监测BCR-ABL1融合基因变化。与正常B祖细胞相比,获得完全缓解后任意时间点骨髓标本中异常高表达CD123的CD34+CD19+细胞大于10个定义为免疫残留阳性(FCM阳性)。结果表明,①初诊及复发Ph+ALL患者CD34+CD19+细胞上CD123的平均荧光强度(mean fluoresce intensity,MFI)〔8.52(3.71-32.35)vs 8.93(4.79-29.74)vs 1.31(0.21-1.75),P<0.05〕,以及异常高表达CD123的CD34+CD19+细胞比例〔84.63%(55.07%-99.96%)vs 84.50%(57.68%-99.80%)vs 0.99%(0.45%-1.83%),P<0.05〕均显著高于健康供者的正常B祖细胞。入组的全部初诊及复发Ph+ALL患者的CD34+CD19+细胞均高表达CD123。②多色流式细胞术监测异常高表达CD123的CD34+CD19+细胞和RQ-PCR检测BCR-ABL1融合基因的结果之间具有良好的相关性(n=49例,360对,Spearman r=0.90,P<0.0001)。③13例复发患者中有11例在复发前3个月MRD监测表明,在复发前中位时间60(30-73)天均检出FCM阳性。结论:通过多色流式细胞术检测异常高表达CD123的CD34+CD19+细胞可与RQ-PCR检测BCR-ABL1融合基因互为补充,共同应用于Ph+ALL患者的MRD监测以及复发预测。 展开更多

关键词 CD123 CD34+ CD19+细胞 急性淋巴细胞白血病 PH染色体

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华北京津冀地区兽类新纪录——香鼬

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作者 韩思成 陆道炜 +5 位作者 蒙皓 梁子锋 刘炎林 宋大昭 李晟 罗述金 《兽类学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期361-364,共4页

香鼬(Mustela altaica Pallas,1811)属食肉目(Carnivora)鼬科(Mustelidae)鼬属(Mustela),是分布于东亚和中亚的一种小型食肉动物,主要以小型啮齿动物为食,其典型栖息地为海拔1 500~4 000 m的森林、森林草原、高山草甸及灌丛或多岩石的... 香鼬(Mustela altaica Pallas,1811)属食肉目(Carnivora)鼬科(Mustelidae)鼬属(Mustela),是分布于东亚和中亚的一种小型食肉动物,主要以小型啮齿动物为食,其典型栖息地为海拔1 500~4 000 m的森林、森林草原、高山草甸及灌丛或多岩石的山地等环境(高耀亭等,1987;Smith和解焱,2009)。亚洲有分布纪录的国家包括不丹、塔吉克斯坦、印度、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、蒙古、尼泊尔、巴基斯坦、俄罗斯以及中国(Abramov,2016)。 展开更多

关键词 北京 京津冀 燕山 新纪录 香鼬

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功能拓扑的理性设计及其在合成生物学中的应用 被引量：1

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作者 孙智 杨宁 +2 位作者 娄春波 汤超 杨晓静 《合成生物学》 CSCD 2023年第3期444-463,共20页

生物网络以超乎寻常的精度、可靠性和鲁棒性执行着各种各样复杂的功能。网络的拓扑结构、动力学性质与功能之间密切相关。如何定量刻画这种关系,找到复杂多样的生物网络的底层设计规律是系统生物学和合成生物学的巨大挑战。本文对功能... 生物网络以超乎寻常的精度、可靠性和鲁棒性执行着各种各样复杂的功能。网络的拓扑结构、动力学性质与功能之间密切相关。如何定量刻画这种关系,找到复杂多样的生物网络的底层设计规律是系统生物学和合成生物学的巨大挑战。本文对功能拓扑的理性设计及其在合成生物学中的应用进行了综述。生物网络在统计性质上不同于随机网络,其结构呈现出模块化的趋势,本文首先总结了自然生物系统中出现的高频模块及其功能,回顾了最近系统生物学对于功能拓扑设计原理的探索,包括目前搜索功能拓扑的两种常用计算方法,同时对理论获得的典型功能拓扑进行了总结。继而总结了近年来实际合成生物学系统中功能拓扑的设计和构建,以基于转录调控的基因回路为主,按照其内部调控节点的数目,系统地介绍了不同拓扑结构被用来实现的具体功能及其典型实例。最后,介绍了近期自动化设计集成基因线路的发展、非转录多层次调控机制以及网络鲁棒性的设计原理,并简单探讨了对于复杂功能拓扑设计的机遇和挑战。 展开更多

关键词 合成生物学 系统生物学 功能拓扑 基因回路

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基于靶标结构的环肽分子计算设计 被引量：1

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作者 王凡灏 来鲁华 张长胜 《合成生物学》 CSCD 2023年第3期551-570,共20页

环肽在调控蛋白质-蛋白质相互作用方面具有独特的优势,在新药研发领域受到了越来越多的关注。蛋白质相互作用界面一般较大而平坦,相较于小分子化合物,环肽分子更容易获得与这些靶标位点结合的高亲和力和高特异性。相较于线性多肽或蛋白... 环肽在调控蛋白质-蛋白质相互作用方面具有独特的优势,在新药研发领域受到了越来越多的关注。蛋白质相互作用界面一般较大而平坦,相较于小分子化合物,环肽分子更容易获得与这些靶标位点结合的高亲和力和高特异性。相较于线性多肽或蛋白质,环肽结构一般具有更大的骨架刚性,更难被酶降解,从而在代谢上更稳定,而且环肽更易于通过修饰改造增加跨膜活性,从而结合细胞内的靶标蛋白。结构数据和结构建模方法是开发基于靶标结构计算设计环肽药物的基础。本文分析了蛋白质结构数据库中环肽与靶标蛋白结合情况,介绍了目前环肽构象生成或结构预测的四类主要算法;总结了基于靶标结构计算设计环肽分子的主要方法,包括基于分子对接的虚拟筛选方法、借助于动力学模拟的设计方法、从头生成的设计方法以及具有跨膜活性的环肽设计方法;并展望了数据驱动的机器学习方法在环肽设计领域中的可能应用以及未来环肽药物分子开发的可能方向。 展开更多

关键词 环肽 多肽药物 多肽设计 构象生成

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软骨细胞体外增殖去分化的拉曼光谱分析

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作者 金璐頔 徐晶晶 +4 位作者 张勇 余跃洲 刘畅 赵东平 叶安培 《物理化学学报》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2017年第12期2446-2453,共8页

基于显微拉曼光谱技术,对组织工程的软骨种子细胞在传代增殖过程中的去分化进行单细胞分析。首先,对体外单层培养的第1-4代(P1-P4)大鼠软骨细胞样本进行了单细胞拉曼光谱检测,由此识别出软骨细胞中各种碱基、糖基、氨基酸等主要物质分... 基于显微拉曼光谱技术,对组织工程的软骨种子细胞在传代增殖过程中的去分化进行单细胞分析。首先,对体外单层培养的第1-4代(P1-P4)大鼠软骨细胞样本进行了单细胞拉曼光谱检测,由此识别出软骨细胞中各种碱基、糖基、氨基酸等主要物质分子结构的特征峰集合。随后,分析拉曼光谱中若干重点特征峰强度随细胞传代次数的变化,发现软骨细胞体外增殖过程中核酸(789、1094、1576 cm^(-1))含量降低、Ⅱ型胶原(特异组分为羟脯氨酸,1207 cm^(-1))和蛋白聚糖(特异组分为糖胺聚糖,1042、1063、1126、1160 cm^(-1))合成下降、脂质(1304 cm^(-1))及磷酸盐(957 cm^(-1))含量增加等分子水平变化,从而在活体单细胞层次初步揭示了去分化引起软骨细胞增殖变缓、分泌减弱、形态纤维化等现象的分子机制。 展开更多

关键词 软骨细胞 去分化 单细胞分析 显微拉曼光谱 分子机制

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切伦科夫光:纳米核药物诊断治疗一体化的新光源 被引量：1

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作者 傅群峰 陈俊艺 刘志博 《核化学与放射化学》 CAS CSCD 北大核心 2019年第2期201-207,共7页

切伦科夫光是放射性核素衰变过程中的发光现象,在生物医学领域受到越来越多的关注。切伦科夫光的可见光波段可以直接被相机捕获实现切伦科夫成像,有望运用于术中导航。同时,切伦科夫光在此过程中作为体内光源的性质也受到关注,将核素作... 切伦科夫光是放射性核素衰变过程中的发光现象,在生物医学领域受到越来越多的关注。切伦科夫光的可见光波段可以直接被相机捕获实现切伦科夫成像,有望运用于术中导航。同时,切伦科夫光在此过程中作为体内光源的性质也受到关注,将核素作为体内光源结合纳米颗粒进行光动力治疗可以取得较好的肿瘤抑制性。但是由于切伦科夫光的发光效率极低,相关研究仍存在争议,其可能并不是仅有切伦科夫光起作用的结果。虽然切伦科夫光在生物医学领域具有独特运用,但其较低的发光效率是限制其发展的关键因素。基于纳米颗粒-核素相互作用的体系则可解决这一问题,为进一步拓展切伦科夫光在生物医学研究中的应用奠定基础。 展开更多

关键词 切伦科夫光 纳米药物 放射性核素 诊疗一体化 光动力治疗

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二氟甲基自由基反应及其在^(18)F标记中的应用

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作者 李嘉颢 梁炜秋 +1 位作者 穆博帅 刘志博 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2022年第12期311-317,共7页

随着正电子发射断层扫描(PET)技术的进步,高效^(18)F标记反应显现出重大的研究价值.同时,在有机氟化学的快速发展下,研究人员已开发出一系列产生二氟甲基自由基(·CHF_(2))的一碳合成子,得以被引入到^(18)F标记反应中.本文从化学原... 随着正电子发射断层扫描(PET)技术的进步,高效^(18)F标记反应显现出重大的研究价值.同时,在有机氟化学的快速发展下,研究人员已开发出一系列产生二氟甲基自由基(·CHF_(2))的一碳合成子,得以被引入到^(18)F标记反应中.本文从化学原理出发,总结了近年来·CHF_(2)合成子、碳氢键活化反应及^(18)F标记的研究,并展望了未来的研究趋势. 展开更多

关键词 二氟甲基自由基(·CHF_(2)) C—H键活化 ^(18)F标记 正电子发射断层扫描

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