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PAD4-siRNA调控T细胞亚群缓解CIA小鼠的疾病进展
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作者 芦彦蓉 赵凯 庞春艳 《安徽医科大学学报》 北大核心 2025年第2期272-278,共7页
目的探讨肽基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)的小干扰RNA(siRNA)载体病毒和感染PAD4-siRNA病毒的小鼠脾细胞对胶原诱导关节炎(CIA)小鼠治疗效果和潜在作用机制。方法实验分对照组、模型组、治疗1组、治疗2组,每组7只小鼠。对照组小鼠不做任何处... 目的探讨肽基精氨酸脱亚氨酶4(PAD4)的小干扰RNA(siRNA)载体病毒和感染PAD4-siRNA病毒的小鼠脾细胞对胶原诱导关节炎(CIA)小鼠治疗效果和潜在作用机制。方法实验分对照组、模型组、治疗1组、治疗2组,每组7只小鼠。对照组小鼠不做任何处理,其余3组小鼠构建CIA模型,模型组小鼠注射磷酸盐缓冲液(PBS),治疗1组的小鼠注射PAD4-siRNA病毒载体;治疗2组的小鼠注射含有PAD4-siRNA病毒载体的小鼠脾细胞,每周1次,共8周。实验结束后处死小鼠,检测小鼠脾脏中滤泡辅助T(Tfh)细胞、滤泡调节T(Tfr)细胞、1型辅助T(Th1)细胞和CD4^(+)IL-10^(+)T细胞的变化;观察CIA小鼠关节和软骨的病理变化。结果与对照组比较,模型组小鼠的脾脏Tfh和Th1细胞的比例增加(P<0.05),Tfr和CD4^(+)IL-10^(+)T细胞比例无明显变化;与模型组比较,Tfh和Th1细胞在治疗1组和治疗2组的比例下降(P<0.05),Tfr和CD4^(+)IL-10^(+)T细胞的比例无明显变化。对照组小鼠关节面光滑,模型组小鼠关节有炎性细胞浸润、关节面粗糙、软骨受损的现象;PAD4-siRNA作用后,治疗1组CIA小鼠后爪的关节炎细胞浸润减少、软骨破坏程度降低;治疗2组CIA小鼠前爪和后爪的炎细胞浸润现象有所减轻,软骨损伤程度也得到了缓解。结论抑制PAD4基因的表达后,CIA小鼠脾脏Tfh和Th1细胞的相对数量下降,小鼠后爪的关节和软骨损伤得到缓解;注射感染PAD4-siRNA病毒的小鼠脾细胞,可缓解CIA小鼠前爪的病理变化。PAD4-siRNA可以通过调控小鼠脾脏T细胞亚群对CIA小鼠发挥潜在治疗价值。 展开更多
关键词 类风湿关节炎 肽基精氨酸脱亚氨酶4 小干扰RNA 1型辅助T细胞 滤泡辅助T细胞 胶原诱导关节炎小鼠
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miR-125b-5p修饰脐带间充质干细胞对系统性红斑狼疮的免疫调控机制
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作者 武志慧 胡明智 +6 位作者 赵巧英 吕凤凤 张晶莹 张伟 王永福 孙晓林 王慧 《北京大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期860-867,共8页
目的:研究miR-125b-5p修饰脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells, UC-MSCs)对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)的免疫调控作用机制。方法:实时荧光定量PCR检测miR-125b-5p在UC-MSCs和SLE患者、健... 目的:研究miR-125b-5p修饰脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells, UC-MSCs)对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)的免疫调控作用机制。方法:实时荧光定量PCR检测miR-125b-5p在UC-MSCs和SLE患者、健康体检者外周血单个核细胞中的表达水平;Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒检测miR-125b-5p对UC-MSCs的凋亡影响;每周对MRL/lpr小鼠进行尾静脉注射UC-MSCs, 5周后流式细胞术检测各组小鼠脾细胞T淋巴细胞亚群分化情况;ELISA法检测各组MRL/lpr小鼠血清中白细胞介素(interleukin, IL)-4和IL-17A表达水平;苏木精-伊红染色法观察MRL/lpr小鼠肺和肾组织病理变化。结果:与健康对照组相比,SLE患者外周血单个核细胞中miR-125b-5p的表达水平显著下调(P<0.01);与UC-MSCs相比,miR-125b-5p转染UC-MSCs组miR-125b-5p的表达水平显著上调(P<0.01)。miR-125b-5p转染UC-MSCs 48 h可显著提高细胞存活率(P<0.01);与未处理的MRL/lpr小鼠组相比,miR-125b-5p修饰UC-MSCs对MRL/lpr小鼠脾脏Th17细胞分化具有明显的下调作用(P<0.05),且在小鼠血清中IL-4表达水平明显升高(P<0.05),IL-17A表达水平明显减低(P<0.05)。经miR-125b-5p修饰的UC-MSCs治疗后,MRL/lpr小鼠肺和肾组织内炎性细胞浸润和微血栓减少。结论:miR-125b-5p修饰UC-MSCs对SLE具有免疫调控作用。 展开更多
关键词 间充质干细胞 基因修饰 系统性红斑狼疮 免疫调节 脐带
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褪黑素调控节律基因表达及其缓解间质性肺纤维化的机制
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作者 李炳乐 朱凌妍 +1 位作者 王永福 白力 《北京大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期963-971,共9页
目的:研究褪黑素(melatonin,MT)干预肺纤维化患者节律基因表达,并分析其缓解肺纤维化疾病进展的机制。方法:通过高通量基因表达数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)筛选肺纤维化患者与健康对照组之间差异表达的生物钟基因,分析节律基... 目的:研究褪黑素(melatonin,MT)干预肺纤维化患者节律基因表达,并分析其缓解肺纤维化疾病进展的机制。方法:通过高通量基因表达数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)筛选肺纤维化患者与健康对照组之间差异表达的生物钟基因,分析节律基因与肺功能及肺纤维化相关基因之间的相关性。构建博来霉素(bleomycin,BLM)诱导小鼠肺纤维化模型,通过测序及免疫组织化学染色观察BLM组以及使用MT干预后(BLM+MT组)肺组织PER2、CRY2表达的差异,通过HE染色及Masson染色观察MT对肺纤维化的影响。用Western blot检测转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)诱导肺上皮细胞P-smad2/3的表达,采用实时荧光定量逆转录PCR技术,探究对照组、TGF-β组、TGF-β+MT组生物钟基因的节律表达变化,最后通过MT受体阻滞剂luzindole干预TGF-β+MT组的肺上皮细胞,通过Western blot探究MT减轻TGF-β诱导上皮-间质转化的受体依赖性。结果:(1)通过对GEO数据集的分析发现,节律基因PER2和CRY2与TGF-β的表达存在负相关性,且与患者肺功能指标存在正相关性。(2)小鼠肺组织转录组测序分析发现BLM组PER2和CRY2的表达较正常组明显减少。同时,病理染色结果显示正常组小鼠肺组织结构完整清晰,肺泡间隔薄;BLM组中肺组织出现大量胶原纤维增生,肺泡结构紊乱;与BLM组相比,BLM+MT组胶原纤维增生及炎性细胞浸润减少;免疫组化染色结果提示BLM组PER2和CRY2的表达量比正常组降低,BLM+MT组比BLM组增加。(3)肺上皮细胞体外TGF-β干预实验结果表明,相较于对照组,TGF-β组P-smad2/3表达量增加,MT干预抑制了TGF-β对P-smad2/3的诱导作用,而MT受体阻滞剂干预又逆转了这一现象,说明MT可以抑制TGF-β通路激活,且该过程存在MT受体依赖性。(4)肺上皮细胞48 h节律实验结果显示,TGF-β+MT组中PER2和CRY2的mRNA节律接近24 h,且有向对照组节律恢复的趋势,而在加入MT受体阻断剂后,其节律的时程和振幅均趋向于TGF-β组。结论:MT通过与其受体结合,可以恢复正常生物钟基因PER2和CRY2的周期性表达,进而抑制TGF-β经典通路的激活,抑制肺纤维化上皮-间质转化病理进程。这一发现为肺纤维化的治疗提供了新的分子靶点和潜在的治疗策略。 展开更多
关键词 褪黑素 节律基因 肺纤维化
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间充质干细胞对免疫细胞的调节及其在自身免疫性疾病中的应用 被引量:4
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作者 尹学红 白力 耿立霞 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第10期1435-1438,共4页
间充质干细胞(MSC)是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层和外胚层,具有多向分化潜能、造血支持、免疫调控和自我复制等特征。利用MSC的特殊免疫学特性治疗相关疾病,并取得一定的疗效,但是其具体机制尚不明确且多集中在体外MS... 间充质干细胞(MSC)是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层和外胚层,具有多向分化潜能、造血支持、免疫调控和自我复制等特征。利用MSC的特殊免疫学特性治疗相关疾病,并取得一定的疗效,但是其具体机制尚不明确且多集中在体外MSC对免疫细胞的影响,而动物模型以及人类疾病的关系很少涉及。鉴于此,本文先从MSC的一般生物学特性入手,进而分析MSC分别与T淋巴细胞、B淋巴细胞和树突状细胞(DC)共培养后对T细胞、B细胞和DC等细胞的免疫调节作用,同时利用MSC对不同细胞的免疫调控作用分析比较其临床应用的具体机制。 展开更多
关键词 间充质干细胞 自身免疫性疾病 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 硬皮病 免疫调节 综述
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脂肪间充质干细胞对MRL/lpr小鼠的治疗效果及对脾脏Th17/Treg细胞平衡的影响 被引量:3
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作者 张伟 庞春艳 王永福 《北京大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2017年第6期974-978,共5页
目的:探讨移植脂肪间充质干细胞(adipose tissue derived stem cells,ADSCs)对MRL/lpr小鼠的治疗作用及对MRL/lpr小鼠脾脏Th17/Treg细胞平衡的影响。方法:15只12周龄的雌性MRL/lpr小鼠采用随机数字表法分为ADSCs治疗组(ADSCs组)、对照组... 目的:探讨移植脂肪间充质干细胞(adipose tissue derived stem cells,ADSCs)对MRL/lpr小鼠的治疗作用及对MRL/lpr小鼠脾脏Th17/Treg细胞平衡的影响。方法:15只12周龄的雌性MRL/lpr小鼠采用随机数字表法分为ADSCs治疗组(ADSCs组)、对照组(control组)和环磷酰胺治疗组(cyclophosphamide,CTX组),每组5只。ADSCs组经尾静脉注射ADSCs,每次注射的细胞数为1×106/150μL,每周1次,共注射8次;control组经尾静脉注射等体积磷酸盐缓冲液,每周1次,共注射8次;CTX组经尾静脉注射环磷酰胺,剂量为15 mg/kg(体重),每周1次,连用2次,休息2周后重复,共注射4次。留取治疗前和治疗后尿液检测24 h尿蛋白浓度。治疗8周后,处死MRL/Ipr小鼠,以流式细胞仪分析脾细胞Th17/Treg细胞比例变化。结果:(1)24 h尿蛋白浓度变化:治疗前,3组小鼠的24 h尿蛋白浓度差异无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,ADSCs组和CTX组24 h尿蛋白浓度显著低于control组,差异有统计学意义[(5.02±1.61)g/L vs.(7.10±1.63)g/L、(4.90±0.71)g/L vs.(7.10±1.63)g/L,P<0.05],而且治疗时间越长,效果越明显,治疗8周后,ADSCs组和CTX组24 h尿蛋白浓度显著低于control组[(2.24±0.73)g/L vs.(10.36±1.64)g/L、(3.80±1.45)g/L vs.(10.36±1.64)g/L,P<0.01];ADSCs组和CTX组之间24 h尿蛋白浓度差异无统计学意义(P>0.05)。(2)脾脏Treg细胞占CD4+T细胞的百分率:ADSCs组和CTX组脾淋巴细胞中Treg细胞占CD4+T细胞的百分率高于control组,3组分别为13.62%±1.87%、14.14%±1.29%、0.71%±1.23%,但组间差异无统计学意义(P>0.05)。(3)脾脏Th17细胞占CD4+T细胞的百分率:ADSCs组和CTX组脾淋巴细胞中Th17细胞占CD4+T细胞的百分率显著低于control组,3组分别为1.43%±0.20%、1.63%±0.65%、6.37%±1.64%,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:移植ADSCs能够减少MRL/lpr小鼠尿蛋白浓度,治疗时间越长,效果越显著。ADSCs能够降低MRL/lpr小鼠脾脏Th17细胞水平,提高Treg细胞水平,负向调节Th17/Treg细胞平衡,进而发挥抗炎和免疫调节的作用。 展开更多
关键词 脂肪组织 间质干细胞移植 红斑狼疮 系统性 疾病模型 动物 小鼠 近交MRL LPR
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儿童系统性红斑狼疮血清抗C1q抗体的检测及意义 被引量:2
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作者 尹芳蕊 庞春艳 +2 位作者 白力 王馨 王永福 《首都医科大学学报》 CAS 2014年第6期809-812,共4页
目的探讨抗C1q抗体与儿童系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的相关性及临床意义,为儿童SLE的早期诊断提供经验。方法选择包头医学院第一附属医院2009年6月至2013年12月间初诊住院SLE患儿40例,同期健康儿童20例。记录患... 目的探讨抗C1q抗体与儿童系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的相关性及临床意义,为儿童SLE的早期诊断提供经验。方法选择包头医学院第一附属医院2009年6月至2013年12月间初诊住院SLE患儿40例,同期健康儿童20例。记录患儿和健康儿童抗C1q抗体、抗ds DNA抗体、抗SM抗体、抗U1RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、补体C3、C4等相关免疫检验指标并分析其与抗C1q抗体的相关性。结果 1)SLE患儿与健康儿童平均年龄相比,差异无统计学意义(P>0.05);2)40例SLE儿童抗C1q抗体阳性率为37.5%,而健康儿童组抗C1q抗体均为阴性,两组阳性率比较差异有统计学意义(χ2=8.1,P<0.01),抗C1q抗体对儿童SLE的诊断敏感度为37.5%,特异度为100%;抗ds DNA抗体对儿童SLE诊断的敏感度为62.5%,特异度为95%;抗SM抗体对儿童SLE诊断的敏感度为22.5%,特异度为90%。3)抗C1q抗体阳性组的抗SM抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、补体C3、C4与抗C1q抗体阴性组比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组抗ds DNA抗体相比,差异有统计学意义(χ2=5.98,P=0.02);4)抗ds DNA抗体与抗C1q抗体正相关(r=0.51,P<0.01)。结论抗C1q抗体对儿童SLE的诊断具有较高的特异性,有助于抗ds DNA抗体阴性的儿童SLE的诊断。 展开更多
关键词 儿童系统性红斑狼疮 抗C1Q抗体 双链DNA抗体
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miR-125b-5p修饰脐带间充质干细胞介导JAK2/STAT3信号通路对系统性红斑狼疮的免疫调节作用 被引量:5
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作者 武志慧 丁丽丽 +4 位作者 胡明智 王永福 王慧 张伟 孙晓林 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2023年第1期28-36,共9页
目的研究miR-125b-5p修饰脐带间充质干细胞(UC-MSCs)介导JAK2/STAT3信号通路对系统性红斑狼疮(SLE)的免疫调节作用。方法UC-MSCs的分离、培养及鉴定;密度梯度离心法分离SLE患者外周血单个核细胞(PBMCs),实时荧光定量PCR检测与各组UC-MSC... 目的研究miR-125b-5p修饰脐带间充质干细胞(UC-MSCs)介导JAK2/STAT3信号通路对系统性红斑狼疮(SLE)的免疫调节作用。方法UC-MSCs的分离、培养及鉴定;密度梯度离心法分离SLE患者外周血单个核细胞(PBMCs),实时荧光定量PCR检测与各组UC-MSCs共培养48 h后的PBMCs中干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素17A(IL-17 A)、叉头状转录因子3(Foxp 3)基因的相对表达量;Western blot检测治疗后MRL/lpr小鼠肾组织中Janus激酶2(JAK2)、磷酸化Janus激酶2(p-JAK2)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)、磷酸化信号转导与转录激活因子3(p-STAT3)、白细胞介素18(IL-18)蛋白的相对表达量。结果与PBMCs组相比,UC-MSCs+miR-125b-5p组、UC-MSCs+miR-NC组、UC-MSCs组的IFN-γ、IL-17 A的表达和辅助性T细胞17(Th 17)/调节性T细胞(Treg)的细胞比例显著下调(P<0.01),UC-MSCs+miR-125b-5p组、UC-MSCs+miR-NC组的辅助性T细胞1(Th 1)/辅助性T细胞2(Th 2)细胞比例下调(P<0.05);与MRL/lpr小鼠未处理组相比,UC-MSCs+miR-125b-5p组治疗后的MRL/lpr小鼠肾组织中p-JAK2/JAK2、p-STAT3(s 705)/STAT3、IL-18的表达水平显著下调(P<0.01);UC-MSCs+miR-NC组、UC-MSCs组治疗后的MRL/lpr小鼠肾组织中IL-18的表达水平显著下调(P<0.01)。结论miR-125b-5p基因修饰UC-MSCs后,对调节SLE患者PBMCs中Th2细胞亚群分化以及MRL/lpr小鼠肾组织中p-JAK 2/JAK 2、p-STAT 3(s 705)/STAT 3、IL-18的表达起到了协同作用。miR-125b-5p基因修饰的UC-MSCs可能通过介导JAK2/STAT3通路对SLE起到免疫调节作用。 展开更多
关键词 基因修饰 脐带间充质干细胞 系统性红斑狼疮 JAK2/STAT3信号通路
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LncRNA在自身免疫性疾病中的研究进展 被引量:7
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作者 夏芳芳 胡明智 +2 位作者 孙慧莹 庞春艳 杨国安 《中国免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第15期1907-1912,共6页
长链非编码RNA(LncRNA)是继微小核糖核酸(MicroRNAs)后又一类具有调控功能的非编码RNA,由大于200个核苷酸组成。LncRNA有高度多样化的功能和结构、小的操作阅读框架(SORFs),它既对细胞分化、细胞凋亡以及多种疾病(如炎症、肿瘤)有重要作... 长链非编码RNA(LncRNA)是继微小核糖核酸(MicroRNAs)后又一类具有调控功能的非编码RNA,由大于200个核苷酸组成。LncRNA有高度多样化的功能和结构、小的操作阅读框架(SORFs),它既对细胞分化、细胞凋亡以及多种疾病(如炎症、肿瘤)有重要作用,也对DNA的合成、转录和翻译有一定的调控作用。LncRNA在调节免疫功能和自身免疫方面起到了关键性作用。目前发现LncRNA与系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病相关。本文将对LncRNA在SLE和RA中的作用作一综述。 展开更多
关键词 长链非编码RNA 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎
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自噬在系统性硬化症发病机制中作用的研究进展 被引量:1
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作者 李鑫 孙晓林 王永福 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2023年第12期97-103,共7页
系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种以血管病变、皮肤纤维化为特征,可引起多器官结构和功能损害的自身免疫性疾病,SSc发病机制复杂,可能与遗传、环境因素、免疫机制异常等有关。自噬是一种在进化上保守的机体内自降解过程,可... 系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种以血管病变、皮肤纤维化为特征,可引起多器官结构和功能损害的自身免疫性疾病,SSc发病机制复杂,可能与遗传、环境因素、免疫机制异常等有关。自噬是一种在进化上保守的机体内自降解过程,可通过多种途径参与机体免疫及自身免疫性疾病发病。本文主要综述自噬通过调节免疫细胞、介导信号通路调控SSc血管病变和纤维化的研究进展。 展开更多
关键词 自噬 系统性硬化症 血管病变 纤维化 信号通路
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miRNA-125家族与自身免疫性疾病关系的研究进展 被引量:3
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作者 武志慧 孙晓林 王慧 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2022年第9期128-136,共9页
MicroRNAs(miRNAs)是一类内源性非编码小分子RNA,长度为20~23个核苷酸。MicroRNA-125(miR-125)是一个高度保守的miRNA家族,由miR-125a、miR-125b-1和miR-125b-2组成。越来越多的证据表明miR-125参与体内的多种病理生理过程,调节包括免... MicroRNAs(miRNAs)是一类内源性非编码小分子RNA,长度为20~23个核苷酸。MicroRNA-125(miR-125)是一个高度保守的miRNA家族,由miR-125a、miR-125b-1和miR-125b-2组成。越来越多的证据表明miR-125参与体内的多种病理生理过程,调节包括免疫细胞在内的多种细胞的稳态和分化,与多种自身免疫性疾病密切相关,有望成为新的治疗靶点。本文综述了miR-125家族与自身免疫性疾病、免疫细胞的关系及其最新研究进展。 展开更多
关键词 miR-125b 自身免疫性疾病 免疫调节
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外泌体在系统性硬化症中的研究进展
11
作者 丁甜甜 吕凤凤 +2 位作者 赵巧英 孙晓林 王永福 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2022年第9期115-121,共7页
外泌体是可由大多数细胞分泌的小囊泡。外泌体及其包含的microRNA、mRNA、蛋白质在细胞间通讯中起重要作用。研究表明外泌体具有免疫调节作用,参与自身免疫性疾病的发病及免疫治疗,并可作为诊断疾病的有效生物标志物。此外,外泌体可被... 外泌体是可由大多数细胞分泌的小囊泡。外泌体及其包含的microRNA、mRNA、蛋白质在细胞间通讯中起重要作用。研究表明外泌体具有免疫调节作用,参与自身免疫性疾病的发病及免疫治疗,并可作为诊断疾病的有效生物标志物。此外,外泌体可被用作药物传递的生物载体。系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种复杂的自身免疫性疾病,发病机制包括血管损伤、免疫异常、内脏器官及皮肤纤维化。近年来,在研究SSc的发病机制方面取得了不错的进展,推动了临床治疗方面的研究。本文综述了外泌体的组成、功能,外泌体在SSc发病以及诊治方面的潜在作用。 展开更多
关键词 外泌体 系统性硬化症 免疫调节 诊断 治疗
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长链非编码RNA在系统性硬化症中的研究进展
12
作者 王宝玥 王永福 孙晓林 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2023年第7期141-148,共8页
越来越多的研究表明长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在内皮细胞损伤、炎症、癌症及自身免疫性疾病中发挥重要作用。系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种发病机制尚未明确的自身免疫性疾病,而研究人员发现lncRNA可能... 越来越多的研究表明长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在内皮细胞损伤、炎症、癌症及自身免疫性疾病中发挥重要作用。系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种发病机制尚未明确的自身免疫性疾病,而研究人员发现lncRNA可能通过调控免疫失调、微血管病变以及纤维化等过程参与SSc的发生和发展,还可能作为SSc的生物标志物来预测疾病的发生、活性程度以及进展阶段,因此可为SSc提供新的治疗靶点。 展开更多
关键词 长链非编码RNA 系统性硬化症 发病机制 生物标志物 靶向治疗
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