基于人胚胎干细胞的药物毒性测试替代法研究进展 被引量：5

1

作者 贾栗 彭辉 +2 位作者 赵增明 乌瀚宝栎尔 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第2期173-177,共5页

传统的药物研发及安全性评价对实验动物的需求量大,费用高,周期长,种属差异性问题难以克服。人胚胎干细胞(h ESC)可自我更新及定向分化为多种类型的细胞,逐渐成为毒性测试体外替代法的新工具。h ESC的体外替代模型预测受试物对人体各种... 传统的药物研发及安全性评价对实验动物的需求量大,费用高,周期长,种属差异性问题难以克服。人胚胎干细胞(h ESC)可自我更新及定向分化为多种类型的细胞,逐渐成为毒性测试体外替代法的新工具。h ESC的体外替代模型预测受试物对人体各种靶器官的毒性及毒作用机制,如生殖毒性测试模型、神经发育毒性测试模型及体外代谢模型等,结合基因组学、蛋白质组学和代谢组学等组学技术快速高效地分析多条代谢通路,寻找潜在的毒性生物标志物。在药物毒理学研究中具有广泛的应用前景。 展开更多

关键词 胚胎干细胞 毒性试验 生殖毒性 神经毒性 模型 代谢

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有机磷农药长期低剂量暴露致认知功能损伤的研究进展 被引量：9

2

作者 闫长会 檀德宏 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第4期397-401,共5页

有机磷农药在世界范围内大量使用,其残留农药势必对环境造成持续污染,这种长期、低剂量的有机磷暴露对人类健康的威胁已经引起广泛关注。有机磷致神经毒性主要与胆碱酯酶抑制有关,而流行病学调查显示,环境有机磷暴露人群胆碱酯酶没有明... 有机磷农药在世界范围内大量使用,其残留农药势必对环境造成持续污染,这种长期、低剂量的有机磷暴露对人类健康的威胁已经引起广泛关注。有机磷致神经毒性主要与胆碱酯酶抑制有关,而流行病学调查显示,环境有机磷暴露人群胆碱酯酶没有明显抑制,但中枢神经系统出现学习记忆等认知功能损伤,其作用机制尚不明确。学习记忆功能的改变不仅受到突触可塑性和乙酰胆碱等神经递质的影响,也与学习记忆相关信号系统的激活,神经细胞骨架的降解以及神经发生等密切相关,随着非胆碱作用机制在有机磷致神经毒性中发挥越来越重要的作用,本文就有长期低剂量机磷农药暴露致认知功能损伤的表现及其可能作用机制的新进展进行简要概述。 展开更多

关键词 有机磷农药 神经行为学表现 环境暴露

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药源性肝损伤潜在血清生物标志物的研究进展 被引量：13

3

作者 刘晓娜 刘密凤 +1 位作者 贾栗 彭双清 《首都医科大学学报》 CAS 2014年第4期511-515,共5页

近年来,生物标志物的研究已成为药物临床前安全性评价中发展最快的领域。在药物的使用过程中,机体受药物或其代谢产物的毒性作用,或过敏反应而引发肝损伤。传统的肝损伤诊断指标主要依靠血清肝功能检测(如丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨... 近年来,生物标志物的研究已成为药物临床前安全性评价中发展最快的领域。在药物的使用过程中,机体受药物或其代谢产物的毒性作用,或过敏反应而引发肝损伤。传统的肝损伤诊断指标主要依靠血清肝功能检测(如丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等),但这些传统指标在特异性和敏感性方面都存在一定的局限性。近几年,对肝损伤相关的新的潜在生物标志物,如微小RNA-122、α-谷胱甘肽-S转移酶、对氧磷酶、嘌呤核苷磷酸化酶、苹果酸脱氢酶、T-激肽原等的研究越来越多。本文对近期国内外较新的药源性肝损伤的血清生物标志物进行简述。 展开更多

关键词 生物标志物 肝损伤 药源性

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液质联用代谢组学研究多氯联苯和二噁英对大鼠毒性作用 被引量：4

4

作者 陈蓉 王以美 +5 位作者 汪江山 卢春凤 张凤霞 胡春秀 彭双清 许国旺 《环境化学》 CAS CSCD 北大核心 2013年第7期1226-1235,共10页

采用基于液质联用(LC-MS)的代谢组学方法研究多氯联苯(PCBs)和2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英(TCDD)及联合染毒对大鼠生化代谢的影响.对雄性Sprague-Dawley大鼠连续3 d分别灌胃TCDD(10μg.kg-1)、PCBs(Aroclor 1254,10 mg.kg-1)及其混合溶... 采用基于液质联用(LC-MS)的代谢组学方法研究多氯联苯(PCBs)和2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英(TCDD)及联合染毒对大鼠生化代谢的影响.对雄性Sprague-Dawley大鼠连续3 d分别灌胃TCDD(10μg.kg-1)、PCBs(Aroclor 1254,10 mg.kg-1)及其混合溶液(10μg.kg-1 TCDD和10 mg.kg-1 Aroclor1254),采用液质联用法在尿液和血浆样本中分别检测出749个和343个色谱峰.PCBs、TCDD及其联合染毒后引起大鼠生化代谢的显著变化.多变量分析结果表明,毒性的大小是:联合染毒>TCDD>PCBs.采用标准物对照、准确质量数、多级质谱碎片离子图和数据库检索的方法,分别在尿液和血浆样本中鉴定出8个和20个生物标记物,表明PCBs和TCDD能导致免疫系统、肝脏和神经系统障碍、干扰脂代谢. 展开更多

关键词 多氯联苯 二噁英 代谢组学 液质联用

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基于毒性通路扰动的药物安全性评价新策略 被引量：1

5

作者 彭双清 王以美 +1 位作者 郭家彬 赵君 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第3期348-352,共5页

安全性是决定创新药物研发成败的关键因素。传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战。基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向。本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒... 安全性是决定创新药物研发成败的关键因素。传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战。基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向。本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒理学意义,重点阐述了基于毒性通路扰动的安全性评价新策略的提出及其发展,并以药物线粒体毒性预测为例,介绍了毒性测试新策略的原理及应用,为药物安全性评价的发展提供新的思路。 展开更多

关键词 药物发现 药物评价 药物毒性 临床前 高通量筛选分析

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纳米碳黑与重金属对BEAS-2B细胞的联合毒性作用模式评价 被引量：1

6

作者 田冬冬 苑晓燕 +6 位作者 周维 贾栗 何俊 张利军 王以美 赵君 彭双清 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第3期288-296,共9页

通过研究空气颗粒物的代表性组分纳米碳黑(nano particle carbon black,NPCB)与重金属(Pb/Cr/Cd)联合染毒对BEAS-2B细胞存活率和LDH漏出率的影响,旨在阐明NPCB与重金属对细胞毒性的联合作用模式。检测NPCB与重金属(Pb/Cr/Cd)联合染毒24 ... 通过研究空气颗粒物的代表性组分纳米碳黑(nano particle carbon black,NPCB)与重金属(Pb/Cr/Cd)联合染毒对BEAS-2B细胞存活率和LDH漏出率的影响,旨在阐明NPCB与重金属对细胞毒性的联合作用模式。检测NPCB与重金属(Pb/Cr/Cd)联合染毒24 h后BEAS-2B细胞存活率(CCK-8法)和LDH漏出率(LDH活性比色法)的变化,采用析因方差分析判断其是否存在联合毒性作用及联合作用模式。NPCB与重金属(Pb/Cr/Cd)联合染毒在细胞存活率和LDH漏出方面存在联合作用;与对照组和单独染毒组相比,低剂量Pb(125μmol·L-1)与NPCB联合染毒对细胞存活率无交互作用,对LDH漏出表现为拮抗作用;高剂量Pb(1 000μmol·L-1)与NPCB联合染毒对细胞存活率表现为协同作用,对LDH漏出无交互作用;Cr和Cd与NPCB联合染毒在细胞存活率方面均表现为协同作用;低剂量Cr和Cd与NPCB联合染毒在LDH漏出方面无交互作用,高剂量时表现为协同作用。NPCB与重金属存在联合作用,金属不同、剂量不同以及评价指标不同,其联合作用模式不尽相同。 展开更多

关键词 纳米碳黑 重金属 铅 铬 镉 联合作用 细胞毒性

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氯化镉暴露对斑马鱼幼鱼神经行为毒性作用 被引量：14

7

作者 史慧勤 张利军 +3 位作者 苑晓燕 彭辉 赵君 彭双清 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第3期374-380,共7页

为探索低剂量镉持续暴露对斑马鱼胚胎和幼鱼神经发育的影响,将受精后36h(36hpf)的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度氯化镉受试液中持续至受精后6d(6dpf)。在一般毒性观察的基础上,采用高通量视频跟踪技术检测了48孔板中幼鱼的自发运动能力和对... 为探索低剂量镉持续暴露对斑马鱼胚胎和幼鱼神经发育的影响,将受精后36h(36hpf)的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度氯化镉受试液中持续至受精后6d(6dpf)。在一般毒性观察的基础上,采用高通量视频跟踪技术检测了48孔板中幼鱼的自发运动能力和对外界刺激产生的惊恐反应及恢复能力。结果显示:在不引起外观形态明显改变的暴露剂量下幼鱼自发运动表现异常。其中,0.1～0.5μmol·L-1暴露组幼鱼自发运动增多、轨迹紊乱、刻板式转向运动增加、触壁活动减少;1.0μmol·L-1暴露组幼鱼出现运动抑制、静止和原地震颤等状态,幼鱼的自发运动距离与氯化镉浓度关系呈现剂量依赖性倒"U"型,这种行为毒性效应与乙醇急性暴露引起的运动效应相似。光照惊恐反射实验中,暴露组幼鱼对突发的光暗变化表现敏感或迟钝。在撤除光源后暗适应减慢或加快。以上结果说明,斑马鱼胚胎和幼鱼对氯化镉的神经发育毒性作用敏感,并且高通量的幼鱼神经行为学方法在外源性化学物的毒性评价中能够提高检测效率,具有良好的应用前景。 展开更多

关键词 斑马鱼 氯化镉 毒性 神经行为 视频跟踪 幼鱼

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低剂量毒死蜱重复染毒诱发雄性大鼠生殖毒性及其机制 被引量：13

8

作者 焦利飞 闫长会 +3 位作者 赵君 贾栗 何俊 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2011年第6期568-575,共8页

目的探讨毒死蜱(CPF)低剂量重复染毒对雄性大鼠生殖功能的影响及其可能作用机制。方法健康雄性Wistar大鼠ig给予CPF 1,5和10 mg.kg-1,每日1次。连续染毒12周后取大鼠附睾和睾丸称重计算脏器系数,进行组织病理学、精子数量以及活力及畸... 目的探讨毒死蜱(CPF)低剂量重复染毒对雄性大鼠生殖功能的影响及其可能作用机制。方法健康雄性Wistar大鼠ig给予CPF 1,5和10 mg.kg-1,每日1次。连续染毒12周后取大鼠附睾和睾丸称重计算脏器系数,进行组织病理学、精子数量以及活力及畸形率等检查,测定睾丸碱性磷酸酶(AKP)、酸性磷酸酶(ACP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性;TUNEL法检测细胞凋亡,免疫组化及Western印迹法检测胱天蛋白酶和Fas,FasL蛋白的表达。结果与正常对照组相比,CPF染毒大鼠睾丸脏器系数显著升高,精子数及精子活力降低,精子畸形率显著升高(P<0.05),睾丸AKP和γ-GT活性抑制明显。组织病理检查显示,睾丸曲细精管疏松和生精细胞减少。CPF染毒组生精细胞凋亡增加(P<0.05)。Fas/FasL蛋白表达量升高。结论 CPF低剂量重复染毒能够诱导雄性大鼠生殖毒性,其作用机制可能与激活Fas/FasL受体途径而引起睾丸生精细胞凋亡有关。 展开更多

关键词 毒死蜱 生殖毒性 作用机制 细胞凋亡 FAS/FASL

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2,3,7,8-四氯二苯并二噁英和Aroclor 1254对大鼠睾丸的单独和联合毒性效应 被引量：7

9

作者 卢春凤 王以美 +2 位作者 彭双清 邹莉波 檀德宏 《生态毒理学报》 CAS CSCD 2009年第1期63-68,共6页

为了探讨2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(TCDD)和Aroclor1254对大鼠睾丸的单独和联合毒性效应,采用2×2析因设计将SD大鼠随机分为4组,即对照组、Aroclor1254单独染毒组(10mg·kg-1)、TCDD单独染毒组(10μg·kg-1)和联合染毒组(TC... 为了探讨2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(TCDD)和Aroclor1254对大鼠睾丸的单独和联合毒性效应,采用2×2析因设计将SD大鼠随机分为4组,即对照组、Aroclor1254单独染毒组(10mg·kg-1)、TCDD单独染毒组(10μg·kg-1)和联合染毒组(TCDD10μg·kg-1+Aroclor125410mg·kg-1),每组5只.灌胃染毒,每天1次,连续12d.染毒结束后处死大鼠,称睾丸湿重、检测睾丸组织病理学及睾丸组织脂质过氧化状况.结果表明,各染毒组大鼠的睾丸均呈现毒性效应,表现为睾丸湿重降低,睾丸组织出现明显的病理学改变,丙二醛(MDA)水平升高、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性降低,这些毒性效应多数在联合染毒组表现更为明显.析因分析结果表明TCDD与Aroclor1254对大鼠睾丸的联合毒性效应为相加作用.以上结果提示TCDD与Aroclor1254单独和联合染毒均具有睾丸毒性,且二者的联合效应为相加作用,在对二噁英和PCBs进行环境风险评价时应考虑这种联合作用. 展开更多

关键词 2 3 7 8-四氯二苯并二噁英 AROCLOR 1254 睾丸毒性 联合作用

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克百威预处理对毒死蜱神经细胞毒性的影响 被引量：3

10

作者 檀德宏 彭双清 +4 位作者 吴英良 王以美 卢春凤 丁巍 王巧旭 《环境科学研究》 EI CAS CSCD 北大核心 2009年第7期828-832,共5页

研究了氨基甲酸酯农药克百威预处理对有机磷农药毒死蜱神经细胞毒性的影响.采用噻唑蓝（MTT）法测定克百威对原代培养皮层神经细胞存活率的影响,找出无细胞毒性浓度;采用无细胞毒性浓度的克百威对培养细胞进行不同时间的预处理后,加入... 研究了氨基甲酸酯农药克百威预处理对有机磷农药毒死蜱神经细胞毒性的影响.采用噻唑蓝（MTT）法测定克百威对原代培养皮层神经细胞存活率的影响,找出无细胞毒性浓度;采用无细胞毒性浓度的克百威对培养细胞进行不同时间的预处理后,加入毒死蜱（克百威仍存在）染毒48 h测定细胞毒性的变化;采用Western blot方法测定克百威不同时间预处理对毒死蜱激活ERK1/2作用的影响.结果表明：10μmol/L的克百威处理72 h显示无细胞毒性,10μmol/L的克百威预处理（2-24 h）可减轻毒死蜱的毒性,其中预处理8 h时作用最强;克百威预处理降低了毒死蜱对ERK1/2的激活作用,抑制ERK1/2激活作用与细胞毒性减轻相关.克百威预处理时间过短（0-2 h）,对毒死蜱的细胞毒性及ERK1/2激活影响很小.克百威预处理一段时间后可拮抗毒死蜱的细胞毒性,该作用机制与抑制ERK1/2激活有关;但克百威预处理时间过短,则不产生拮抗作用.提示氨基甲酸酯农药与有机磷农药之间的联合作用模式受二者染毒时间间隔的影响. 展开更多

关键词 克百威 毒死蜱 ERK 有机磷 氨基甲酸酯 农药

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抗结核药物利福平肝毒性时效关系的代谢组学 被引量：4

11

作者 廖艳 彭双清 +2 位作者 颜贤忠 陈合兵 张立实 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第6期696-702,I0009,共8页

目的研究利福平(RFP)灌胃后不同时段大鼠尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血液生化指标的相关性。方法将36只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、50和100mg/kgRFP3组,每组12只。每日灌胃给药1次,分别于给药第3、7、14天次日每组处死4... 目的研究利福平(RFP)灌胃后不同时段大鼠尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血液生化指标的相关性。方法将36只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、50和100mg/kgRFP3组,每组12只。每日灌胃给药1次,分别于给药第3、7、14天次日每组处死4只大鼠,采集血液标本和肝标本,进行血液生化指标测定和肝脏组织病理学检查。收集给药前24h及给药期间每天24小时的尿液,测定质子核磁共振(1H-NMR)谱,并运用主成分分析方法进行模式识别。结果在给药7d后,100mg/kgRFP组的血清总胆红素水平显著高于对照组(P<0.05)。肝脏组织病理显示RFP仅在较高剂量(100mg/kg)、较长给药时间(14d)时表现出轻度的肝毒性。各组大鼠尿液的代谢谱各不相同,随着给药时间的推移,大鼠尿液1HNMR谱发生一定改变。与对照组比较,给药组尿样1HNMR谱葡萄糖和牛磺酸显著增加,2-酮戊二酸和柠檬酸显著降低。结论尿液代谢谱的改变与常规毒性评价指标的改变相符合且更灵敏。大鼠尿液1H-NMR代谢轨迹与RFP作用时间密切相关,RFP引起的肝毒性与三羧酸循环中能量代谢异常及葡萄糖代谢紊乱有关。 展开更多

关键词 代谢组学 核磁共振技术 模式识别 利福平 肝毒性

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雌二醇诱导雌性大鼠真性性早熟模型的建立 被引量：4

12

作者 杨嵘 张立实 +6 位作者 王以美 张丽 黄丽娜 张廷芬 束玉磊 赵君 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第2期279-283,共5页

目的应用17β-雌二醇(E2)建立雌性大鼠真性性早熟模型。方法 15日龄雌性SD仔大鼠采用ig给予雌二醇50μg.kg-1连续5 d制备性早熟模型。观察大鼠阴门开启平均日龄(VO)、第一个发情间期出现的平均日龄(D1)和性周期稳定后第一个发情期出现... 目的应用17β-雌二醇(E2)建立雌性大鼠真性性早熟模型。方法 15日龄雌性SD仔大鼠采用ig给予雌二醇50μg.kg-1连续5 d制备性早熟模型。观察大鼠阴门开启平均日龄(VO)、第一个发情间期出现的平均日龄(D1)和性周期稳定后第一个发情期出现的平均日龄(E1);测定血清中黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和雌激素(E2)水平;计算子宫、卵巢和阴道指数;逆转录PCR法测定下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)、Kiss-1、G蛋白偶联受体54(GPR54)mRNA和垂体GnRH受体(GnRHR)mRNA表达水平。结果 与溶剂对照组比较,模型组大鼠VO,D1和E1分别提前了14.6 d,14.5 d和11.3 d(P<0.05),阴道指数相对升高了151%(P<0.05);模型组大鼠血清中LH,FSH和E2水平明显升高(P<0.05);GnRH,Kiss-1,GPR54和GnRHR mRNA表达量均显著增加(P<0.05)。结论 应用17β-雌二醇可以使雌性大鼠正常的性发育提前,可以考虑用于建立真性性早熟模型。 展开更多

关键词 雌二醇 青春期 早熟 下丘脑-垂体系统

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金属硫蛋白在缺血性脑损伤过程中的调控作用 被引量：4

13

作者 郭家彬 冯敏 +1 位作者 张丽 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第6期898-903,共6页

金属硫蛋白(MT)是一类富含半胱氨酸残基的低分子量金属连接蛋白。在中枢神经系统中主要有MT-Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ亚型。MT可广泛参与中枢神经系统的神经细胞生长、自主防御反应、免疫调节和脑损伤修复等活动。MT具有清除自由基、调节脑细胞离子稳... 金属硫蛋白(MT)是一类富含半胱氨酸残基的低分子量金属连接蛋白。在中枢神经系统中主要有MT-Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ亚型。MT可广泛参与中枢神经系统的神经细胞生长、自主防御反应、免疫调节和脑损伤修复等活动。MT具有清除自由基、调节脑细胞离子稳态、重金属解毒、抗炎症和抗细胞凋亡等多种重要生物学功能。脑缺血应激可显著诱导脑组织细胞MT的表达。近年来越来越多的研究表明,MT对脑缺血损伤具有重要保护作用,有可能成为预防和(或)治疗脑缺血疾病的重要靶点。本文简要综述中枢神经系统中MT的表达与调控特点以及脑缺血应激对MT表达的影响,重点讨论MT对脑缺血损伤的保护作用及其可能机制。 展开更多

关键词 金属硫蛋白 中枢神经系统 脑缺血

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氯丙嗪在斑马鱼胚胎和早期幼鱼发育过程中的神经毒性作用 被引量：8

14

作者 史慧勤 张利军 +4 位作者 彭辉 何俊 郭家彬 赵君 彭双清 《中国比较医学杂志》 CAS 2011年第10期150-156,I0002,I0003,共9页

目的采用模式动物斑马鱼作为研究对象,观察氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)暴露对胚胎和幼鱼早期神经发育的影响。方法在一般毒性评价的基础上,通过整体胚胎细胞凋亡检测和脑组织病理学检查,了解CPZ对神经发育的器质性改变;采用神经行为学方... 目的采用模式动物斑马鱼作为研究对象,观察氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)暴露对胚胎和幼鱼早期神经发育的影响。方法在一般毒性评价的基础上,通过整体胚胎细胞凋亡检测和脑组织病理学检查,了解CPZ对神经发育的器质性改变;采用神经行为学方法,包括幼鱼触动逃避反应、自发运动以及惊恐逃避反射等,研究氯丙嗪暴露所致的神经发育功能性障碍。结果斑马鱼胚胎受精后6 h(6 hpf)～72 hpf暴露于CPZ(≥5 mg/L)可引起胚胎和幼鱼死亡、致畸和幼鱼孵化延迟,并呈浓度和时间依赖性;采用吖啶橙染色检测36 hpf整体胚胎凋亡细胞,发现凋亡细胞主要集中在胚胎中脑、后脑、丘脑以及中后脑连接区、脊索和尾部等处;脑组织病理学检测发现,7dpf幼鱼颅腔增大、脑体积减小、脑细胞缩小且细胞间隙增宽。6～72 hpf CPZ(≥0.0625 mg/L)暴露后,幼鱼神经行为学研究发现,CPZ(≥0.125 mg/L)可引起3dpf幼鱼触觉运动能力下降;CPZ(≥0.5 mg/L)可浓度依赖性地抑制幼鱼自发运动,并出现僵直不动、震颤或快速刻板式转圈运动等行为改变;光惊恐实验中,暗环境下各暴露组幼鱼对突发强光刺激均表现为惊跳逃避,并且暗-光交替期运动加速度变化与对照组无显著差异;在撤除光源后,1mg/L和2 mg/L暴露组幼鱼暗适应时程缩短,而0.125 mg/L和0.25 mg/L暴露组暗适应时程延长,提示CPZ对外界刺激引发的幼鱼活跃游动有抑制和促进双重毒性作用。结论 CPZ暴露对斑马鱼胚胎和幼鱼具有明显的神经发育毒性作用。模式动物斑马鱼作为一种高通量筛选模型在外源性化合物神经发育毒性评价中具有较好的应用前景。 展开更多

关键词 氯丙嗪 斑马鱼 神经发育毒性 胚胎 细胞凋亡

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对乙酰氨基酚通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α信号通路影响HepaRG细胞线粒体新生 被引量：2

15

作者 张廷芬 郭家彬 +6 位作者 彭辉 张丽 袁海涛 殷健 崔岚 赵君 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第2期145-150,共6页

目的探讨对乙酰氨基酚(APAP)对HepaRG细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)信号通路介导的线粒体新生的影响。方法接种HepaRG细胞并给予生长培养基,待细胞长满后,替换为分化培养基进行诱导分化,每天观察细胞形态并... 目的探讨对乙酰氨基酚(APAP)对HepaRG细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)信号通路介导的线粒体新生的影响。方法接种HepaRG细胞并给予生长培养基,待细胞长满后,替换为分化培养基进行诱导分化,每天观察细胞形态并拍照。APAP(0.125,0.25,0.5,1,2,4,8和12 mmol·L^(-1))处理诱导分化后的HepaRG细胞24和48 h,MTT法测定细胞存活率。Western蛋白印迹法检测细胞线粒体新生相关蛋白PGC-1α、核呼吸因子2(NRF-2)和线粒体转录因子A(TFAM),以及线粒体构成蛋白NADH脱氢酶亚基1(ND-1)的表达。结果诱导分化后显微镜下可见肝细胞样和胆管细胞样2种形态的细胞。与正常对照组相比,APAP作用24和48 h后,随APAP浓度的增加,细胞存活率不断降低,其IC_(50)分别5.64和2.65 mmol·L^(-1)。与正常对照组相比,APAP作用24 h,0.5,1,2和4 mmol·L^(-1)组PGC-1α表达水平显著增加(P<0.01),8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01);0.5 mmol·L^(-1)组NRF-2表达水平显著增加(P<0.05),2,4和8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01);1 mmol·L^(-1)组TFAM表达水平显著增加(P<0.05),4和8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01);0.5,1,2和4 mmol·L^(-1)组ND-1表达水平显著增加(P<0.01),8 mmol·L^(-1)组显著降低(P<0.01)。结论 APAP可诱导或抑制HepaRG细胞的线粒体新生,其机制可能与PGC-1α通路蛋白表达有关。 展开更多

关键词 对乙酰氨基酚 线粒体 HepaRG细胞 过氧化物酶体增殖物激活受体Γ 共激活因子1α 肝毒性

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1-苯基-2-硫脲对斑马鱼胚胎发育与黑色素生成的影响 被引量：7

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作者 张利军 史慧勤 +3 位作者 苑晓燕 余寿忠 赵君 彭双清 《中国比较医学杂志》 CAS 2012年第9期21-25,共5页

目的 1-苯基-2-硫脲(PTU)可抑制斑马鱼胚胎黑色素的产生,保持斑马鱼透明,便于形态观察和信号检测。本文研究了PTU对斑马鱼胚胎发育的影响和抑制斑马鱼胚胎黑色素生成,保持斑马鱼透明性的最佳浓度。方法用不同浓度PTU处理23 hpf(受精后,h... 目的 1-苯基-2-硫脲(PTU)可抑制斑马鱼胚胎黑色素的产生,保持斑马鱼透明,便于形态观察和信号检测。本文研究了PTU对斑马鱼胚胎发育的影响和抑制斑马鱼胚胎黑色素生成,保持斑马鱼透明性的最佳浓度。方法用不同浓度PTU处理23 hpf(受精后,hours post fertilization,hpf)斑马鱼胚胎,作用57 h后观察80 hpf斑马鱼的形态学、生理学改变,计算死亡率和孵化率,测量心率和静脉窦-动脉球之间的距离。结果浓度为0.197mmol/L、0.296 mmol/L PTU可以有效抑制黑色素生成,保持斑马鱼整体透明,对斑马鱼心血管系统结构和生理功能无影响,且不影响斑马鱼正常孵化过程。随着PTU浓度的增加,斑马鱼死亡率增加,孵化率下降,出现心包水肿,心脏畸形等改变,心率下降,静脉窦-动脉球之间的距离增大。结论浓度不高于0.296 mmol/L的PTU溶液能有效抑制斑马鱼黑色素生成,对斑马鱼心血管毒性研究无影响。 展开更多

关键词 1-苯基-2-硫脲 斑马鱼 心率 孵化率

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白藜芦醇通过调节PGC-1α活性与线粒体功能抑制多柔比星心肌细胞损伤 被引量：1

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作者 郭家彬 崔岚 +3 位作者 袁海涛 张廷芬 赵君 彭双清 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第10期1004-1004,共1页

目的前期研究表明白藜芦醇具有心肌保护作用,可抑制抗肿瘤药物多柔比星(DOX)诱导的心血管毒性。过氧化物增殖体激活受体-γ共激活因子1α(PGC-1α)是一种转录共激活因子,在心肌细胞能量代谢、线粒体稳态调节以及细胞损伤修复等方面具有... 目的前期研究表明白藜芦醇具有心肌保护作用,可抑制抗肿瘤药物多柔比星(DOX)诱导的心血管毒性。过氧化物增殖体激活受体-γ共激活因子1α(PGC-1α)是一种转录共激活因子,在心肌细胞能量代谢、线粒体稳态调节以及细胞损伤修复等方面具有重要作用。研究提示,白藜芦醇的心肌保护作用可能与调节PGC-1α有关,但其具体作用机制尚不清楚。本研究旨在观察PGC-1α以及线粒体功能在白藜芦醇介导的心肌保护效应中的作用,探讨白藜芦醇抗多柔比星心肌损伤的机制。方法人源心肌细胞(AC16)给予不同浓度的白藜芦醇预处理,随后再给予DOX处理。采用细胞存活率和乳酸脱氢酶漏出检测细胞损伤,通过流式细胞仪和激光共聚焦显微镜观察等检测线粒体膜电位和超氧阴离子水平,采用Western蛋白印迹法和RT-PCR分析检测PGC-1α及其下游靶点(NRF-1、TFAM、Mn SOD和UCP2)的表达水平。采用试剂盒检测细胞ATP水平以及沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)转录活性,通过免疫共沉淀法检测PGC-1α去乙酰化水平。应用Si RNA敲降SIRT1,观察SIRT1敲降后DOX诱导的细胞和线粒体损伤特征及对PGC-1α通路改变。结果白藜芦醇可剂量依赖性地抑制多柔比星细胞毒性和线粒体功能紊乱,包括细胞存活率下降、LDH漏出增加、线粒体膜电位丧失、ATP水平下降和超氧离子形成增加。白藜芦醇可增加SIRT1的活性,促进PGC-1α的去乙酰化修饰,进而激活PGC-1α通路,增强线粒体生成功能与抗氧化防御能力,减轻多柔比星诱导的PGC-1α及其下游分子的表达下降。SIRT1敲降能加剧DOX诱导的细胞损伤和线粒体功能紊乱以及氧化应激,明显降低白藜芦醇对心肌细胞和线粒体功能的保护作用。结论白藜芦醇可通过增强PGC-1α的去乙酰化修饰,进而激活PGC-1α介导的线粒体生成和氧化应激调节,最终抑制多柔比星诱导的心肌细胞与线粒体损伤。 展开更多

关键词 PGC-1Α 多柔比星 线粒体生成 氧化应激 心肌损伤

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青春期的内分泌调控网络 被引量：2

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作者 张丽 彭双清 《生理科学进展》 CAS CSCD 北大核心 2014年第4期304-307,共4页

哺乳动物青春期发育受内分泌机制调控,促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲释放增加是青春期启动的标志。这种增加依赖于GnRH神经网络中跨突触的和胶质神经元的相互作用,包括神经元及胶质兴奋性输入的增加和跨突触抑制的减少。这个调控网络的... 哺乳动物青春期发育受内分泌机制调控,促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲释放增加是青春期启动的标志。这种增加依赖于GnRH神经网络中跨突触的和胶质神经元的相互作用,包括神经元及胶质兴奋性输入的增加和跨突触抑制的减少。这个调控网络的分子机制还不清楚,但应包括多级网络调控。本文将从调控青春期启动的GnRH网络的各个层次对调控因素进行综述。 展开更多

关键词 青春期 GNRH 内分泌网络

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有机磷及氨基甲酸酯类农药单独和联合作用对PC_(12)细胞DNA损伤的影响 被引量：9

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作者 苟练 廉楠 +2 位作者 王巧旭 彭双清 徐培渝 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第4期202-209,共8页

研究有机磷类农药毒死蜱和对硫磷、氨基甲酸酯类农药克百威和残杀威单独及联合染毒大鼠嗜铬细胞瘤株(PC12细胞)所致的DNA损伤情况及联合作用模式。分别以0μmol·L^(-1)、50μmol·L^(-1)、100μmol·L^(-1)、200μmol·... 研究有机磷类农药毒死蜱和对硫磷、氨基甲酸酯类农药克百威和残杀威单独及联合染毒大鼠嗜铬细胞瘤株(PC12细胞)所致的DNA损伤情况及联合作用模式。分别以0μmol·L^(-1)、50μmol·L^(-1)、100μmol·L^(-1)、200μmol·L^(-1)、400μmol·L^(-1)的有机磷农药毒死蜱、对硫磷与0μmol·L^(-1)、25μmol·L^(-1)、50μmol·L^(-1)、100μmol·L^(-1)、200μmol·L^(-1)的氨基甲酸酯类农药克百威、残杀威单独及两两联合染毒PC12细胞12 h后进行彗星实验,采用彗尾长度、尾部DNA百分含量、尾矩3个指标来衡量DNA损伤程度。结果表明:毒死蜱、克百威、对硫磷、残杀威染毒PC12细胞12 h后,细胞出现拖尾,呈现典型的彗星图像。染毒后PC12细胞彗尾长度、尾部DNA百分含量、尾矩较对照组显著增加,差异有统计学意义(P<0.01)。析因分析表明,无论低剂量联合还是高剂量联合,毒死蜱与克百威、对硫磷与残杀威均有交互作用(P<0.01),作用模式为协同作用。以上结果提示,有机磷及氨基甲酸酯类农药单独及联合作用均可引起PC12细胞DNA损伤,联合作用后损伤程度要高于单独作用,且低剂量和高剂量联合时均存在交互作用,作用模式为协同作用。 展开更多

关键词 毒死蜱 对硫磷 克百威 残杀威 遗传毒性 联合作用

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铅与纳米SiO2联合染毒对A549细胞氧化损伤的影响 被引量：2

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作者 路阳 卢春凤 +4 位作者 苑晓燕 李利忠 王以美 赵君 彭双清 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第4期549-553,共5页

为了研究铅与纳米SiO2联合染毒所致的细胞损伤特征,并从氧化应激方面探讨其可能的作用机制。用铅和SiO2处理A549细胞,采用四唑盐(MTT)比色法检测细胞存活率,评价铅和SiO2联合染毒所致的细胞损伤特征;采用硫代巴比妥酸(TBA)比色法检测细... 为了研究铅与纳米SiO2联合染毒所致的细胞损伤特征,并从氧化应激方面探讨其可能的作用机制。用铅和SiO2处理A549细胞,采用四唑盐(MTT)比色法检测细胞存活率,评价铅和SiO2联合染毒所致的细胞损伤特征;采用硫代巴比妥酸(TBA)比色法检测细胞内丙二醛(MDA)含量,评价铅与SiO2联合染毒所致细胞的氧化应激状态;检测了细胞内抗氧化物还原型谷胱甘肽(GSH)含量以及细胞内抗氧化酶的活性,以评价铅与SiO2联合染毒对细胞抗氧化系统的影响。将实验数据进行ANOVA分析。结果表明,铅、SiO2单独染毒组各指标没有明显改变;而联合染毒能造成细胞氧化损伤,表现为细胞存活率、GSH水平、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性显著低于对照组及2个单独染毒组(P<0.05),细胞内MDA含量显著高于对照组及各单独染毒组(P<0.05)。可见,联合染毒可引起明显的细胞毒性,氧化损伤可能是铅与SiO联合染毒致肺细胞毒性损伤的作用机制之一。 展开更多

关键词 铅 纳米SIO2 氧化损伤 联合染毒

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