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p53基因状态对体外微核试验结果影响的研究进展 被引量：3
1
作者 欧红梅 周长慧 +1 位作者 涂宏刚 常艳 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第1期170-173,共4页
近年来,体外哺乳动物细胞遗传毒性试验假阳性率高的不足引起了毒理学研究者的关注。体外微核试验常用的啮齿类动物细胞系如CHO,V79,CHL和L5178Y,易产生假阳性结果,可能原因之一是啮齿类动物细胞系的p53基因为突变型,即p53基因功能缺陷... 近年来,体外哺乳动物细胞遗传毒性试验假阳性率高的不足引起了毒理学研究者的关注。体外微核试验常用的啮齿类动物细胞系如CHO,V79,CHL和L5178Y,易产生假阳性结果,可能原因之一是啮齿类动物细胞系的p53基因为突变型,即p53基因功能缺陷。但也有观点认为,p53基因功能不同的细胞系不影响体外微核试验结果的判定。本文主要比较了不同细胞系体外微核试验结果,包括常用的p53基因功能缺陷的啮齿类动物细胞系、p53基因功能完整的细胞系和p53基因功能缺失的NH32细胞。希望有助于阐明遗传毒性化合物引起p53功能不同的细胞系的DNA损伤的机制,合理选择体外微核试验系统,从而降低体外微核试验结果的假阳性率。 展开更多
关键词 P53基因 体外微核试验 假阳性反应
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人胚胎干细胞在药源性心脏和肝毒性研究中的应用进展
2
作者 王淑颜 汪溪洁 +1 位作者 胡晓敏 马璟 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第4期612-617,共6页
人胚胎干细胞(hESC)具有无限增殖和诱导分化为心肌细胞和肝细胞的能力,可应用于新药筛选和药物的安全性评价过程。心脏毒性和肝毒性是新药研发失败、被监管以及撤市的主要原因。hESC分化的心肌细胞和肝细胞具有结构和功能特性,能在体外... 人胚胎干细胞(hESC)具有无限增殖和诱导分化为心肌细胞和肝细胞的能力,可应用于新药筛选和药物的安全性评价过程。心脏毒性和肝毒性是新药研发失败、被监管以及撤市的主要原因。hESC分化的心肌细胞和肝细胞具有结构和功能特性,能在体外模拟药物的心脏和肝毒性,且基于hESC诱导分化的心肌细胞和肝细胞建立的体外新药安全评价系统,具有实验周期短、用药量少、成本低和有效避免种属差异等优点。因此,hESC分化的心肌和肝细胞在药物毒理学研究中具有广阔的应用前景。 展开更多
关键词 人胚胎干细胞 心脏毒性 肝毒性 安全性评价
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斑马鱼胚胎发育毒性模型评价方法的验证 被引量：5
3
作者 常嘉 陆亮 常艳 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第2期290-295,共6页
目的：采用已知胚胎毒性药物验证建立的斑马鱼胚胎发育毒性模型。方法采用水浴染毒法，将受精后2～4 h （2～4 hpf）的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度梯度的化合物，设置全反式维甲酸阳性照组、胚胎培养液空白对照组及0．1％DMSO 溶剂对照组... 目的：采用已知胚胎毒性药物验证建立的斑马鱼胚胎发育毒性模型。方法采用水浴染毒法，将受精后2～4 h （2～4 hpf）的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度梯度的化合物，设置全反式维甲酸阳性照组、胚胎培养液空白对照组及0．1％DMSO 溶剂对照组。分别在24，48，72，144 hpf，观察胚胎的发育情况，记录畸形及死亡的胚胎数目。通过软件得到 EC50，LC50，阳性药物计算致畸指数（TI）＝LC50/EC50，有 TI 药物记为阳性结果；无 TI 则记录为阴性结果。所得结果与动物实验及临床实验结果进行对比，得出灵敏度与特异性。结果胚胎暴露于乙酰氨基酚（TI ＝2．07）、甲硫咪唑（TI ＝2．91）、吲哚美辛（TI ＝1．67）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）（TI ＝8．31）、甲氨蝶呤（TI ＝1．31），均呈现不同程度的致畸情况，甲硫咪唑出现较为明显的骨骼畸形；吲哚美辛的毒性主要体现在心脏、血液循环等终点的异常；5-FU 在较低剂量下即产生较高的死亡率，同时还发生较严重的色素缺失；对乙酰氨基酚对心脏、肝等靶器官毒性较大，出现心包囊肿；甲氨蝶呤出现显著的体节、骨骼畸形情况。阳性药物计算得出相应的 TI；而抗坏血酸、异烟肼、青霉素 G、糖精无法计算 TI，为阴性结果。9种化合物的斑马鱼试验结果与传统动物实验及临床表现一致，灵敏度为100％，特异性为100％。结论建立的斑马鱼胚胎发育毒性模型稳定，可应用与药物的早期毒性筛选。 展开更多
关键词 斑马鱼 发育毒性 方法验证
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基于人胚胎干细胞的实时细胞系统评价心脏毒性方法的建立 被引量：5
4
作者 赵琪 汪溪洁 +1 位作者 王淑颜 马璟 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期138-143,共6页
目的采用人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞(human embryonic stem cells derived cardiomyocytes,h ESC-CM)联合实时细胞分析系统(real-time cell analysis Cardio,RTCA Cardio),建立一种体外药物心脏毒性早期筛选方法。方法将h ESC-CM... 目的采用人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞(human embryonic stem cells derived cardiomyocytes,h ESC-CM)联合实时细胞分析系统(real-time cell analysis Cardio,RTCA Cardio),建立一种体外药物心脏毒性早期筛选方法。方法将h ESC-CM接种到RTCA Cardio E-Plate 96孔板,分析心肌细胞的搏动频率、幅度和搏动节律不规则性指数确定细胞最佳接种密度及检测时间,建立体外药物心脏毒性早期筛选方法。在此基础上,分别采用0.1%DMSO作为溶剂对照及具有抗心律失常作用的药物奎尼丁(0.2、0.78、3.13、12.5、50和100μmol·L-1)作为阳性对照进行了验证。结果0.1%DMSO对h ESC-CM的生长指数(cell index,CI值)、搏动特征图谱及搏动频率和幅度均无影响。而与溶剂对照组相比,奎尼丁浓度≥3.13μmol·L-1时影响细胞CI值和特征性搏动图谱,抑制细胞搏动频率和幅度,且具有浓度依赖性,浓度越高细胞搏动信号恢复所需时间越长,对搏动频率和幅度的抑制作用越明显。结论采用h ESC-CM联合RTCA Cardio系统建立的体外药物心脏毒性早期筛选方法可以检测出奎尼丁对心肌细胞搏动状况的影响,该方法可作为一种高通量筛选工具用于临床前药物心脏毒性早期筛选。 展开更多
关键词 hESC-CM RTCACardio 心脏毒性 药物 体外筛选 奎尼丁
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运用实时细胞分析系统监测原代乳鼠心肌细胞的生长及搏动评价抗心律失常药物 被引量：5
5
作者 王淑颜 汪溪洁 +2 位作者 靳康 惠涛涛 马璟 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第6期837-843,共7页
目的：建立实时细胞分析系统（ RTCA）心脏毒性研究方法,并应用于药物心脏毒性的早期筛选。方法采用RTCA Cardio系统和新生1～2 d SD大鼠原代培养的心肌细胞建立体外药物心脏毒性早期筛选方法,并用具有抗心律失常药物奎尼丁和利多卡因,... 目的：建立实时细胞分析系统（ RTCA）心脏毒性研究方法,并应用于药物心脏毒性的早期筛选。方法采用RTCA Cardio系统和新生1～2 d SD大鼠原代培养的心肌细胞建立体外药物心脏毒性早期筛选方法,并用具有抗心律失常药物奎尼丁和利多卡因,通过观察心肌细胞搏动频率、幅度和搏动节律不规则性（ BRl）指数的变化,验证其评价药物的心脏毒性的效果。结果原代心肌细胞接种到 RTCA Cardio E-Plate 96孔板24 h后出现心肌细胞搏动,48 h 后心肌细胞搏动规律且稳定,可持续至少3 d。加入奎尼丁后迅速抑制心肌细胞的搏动,使心肌细胞的搏动频率由155±5降到0,6 h 后抑制作用减弱；低浓度奎尼丁（3.1μmol·L^－1）使心肌细胞搏动恢复到124±16。24 h奎尼丁浓度小于100.0μmol·L^－1时,均能全部恢复细胞搏动。利多卡因加入原代心肌细胞后,心肌细胞的搏动频率、幅度、BRl的变化趋势呈明显的浓度依赖性,浓度越高,对心肌细胞的抑制作用越显著。结论 RTCA Cardio心脏毒性筛选方法可精确地检测出奎尼丁和利多卡因的心脏毒性,提示 RTCA Cardio 心脏毒性筛选方法可用于心脏毒性早期筛选。 展开更多
关键词 药物评价 临床前 实时系统 奎尼丁 利多卡因 心脏毒性
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济泰片对人肝及Beagle犬肝中美沙酮代谢活性的影响 被引量：1
6
作者 老东辉 严东明 马璟 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第6期876-881,共6页
目的评价济泰片对人肝中美沙酮代谢活性潜在的抑制作用及对Beagle犬肝中美沙酮代谢活性潜在的诱导作用。方法在人肝微粒体中加入济泰片1.5～150 mg·L-1,CYP3A4抑制剂酮康唑及CYP2D6抑制剂奎尼丁,再加入美沙酮进行共孵育30 min。用... 目的评价济泰片对人肝中美沙酮代谢活性潜在的抑制作用及对Beagle犬肝中美沙酮代谢活性潜在的诱导作用。方法在人肝微粒体中加入济泰片1.5～150 mg·L-1,CYP3A4抑制剂酮康唑及CYP2D6抑制剂奎尼丁,再加入美沙酮进行共孵育30 min。用美沙酮的代谢产物2-亚乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(EDDP)的生成速率反映美沙酮的代谢活性,评价济泰片对美沙酮的抑制作用。Beagle犬ig给予济泰片0.1875,0.625和1.875 g·kg-1,每天1次,共36周后制备犬肝微粒体,在制备的犬肝微粒体中加入美沙酮进行共孵育30 min,检测济泰片组美沙酮的代谢产物EDDP的生成速率。结果阳性抑制剂酮康唑、奎尼丁能显著抑制人肝微粒体中的美沙酮代谢,而济泰片未见明显抑制作用。济泰片1.875 g·kg-1组Beagle犬肝微粒体中美沙酮去甲基化反应的反应速率、代谢能力及单位体质量代谢能力均显著高于正常对照组,分别为0.86±0.17 vs(0.49±0.10)cps.min-1.mg-1蛋白,228±62 vs(115±13)cps.min-1.mg-1蛋白,10.6±0.8 vs(24.4±5.6)cps.min-1.mg-1蛋白.g-1(P<0.05)。结论济泰片对人肝中美沙酮的代谢不会产生抑制作用。济泰片对Beagle犬肝中美沙酮代谢具有一定的诱导作用。 展开更多
关键词 济泰片 美沙酮 药物相互作用 细胞色素P450酶系统
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应用Bhas 42细胞转化实验检测环磷酰胺、丝裂霉素C和氨苄西林钠致癌作用 被引量：1
7
作者 宋征 刘全海 马璟 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2012年第6期888-892,共5页
目的采用Bhas 42细胞转化实验检测已知有遗传毒性的化学品在化学致癌中的引发和促生长作用,评价Bhas 42细胞转化实验检测化学品致癌作用的可靠性。方法①通过细胞毒性实验确定环磷酰胺、丝裂霉素C和氨苄西林钠进行Bhas 42细胞转化实验... 目的采用Bhas 42细胞转化实验检测已知有遗传毒性的化学品在化学致癌中的引发和促生长作用,评价Bhas 42细胞转化实验检测化学品致癌作用的可靠性。方法①通过细胞毒性实验确定环磷酰胺、丝裂霉素C和氨苄西林钠进行Bhas 42细胞转化实验的浓度。②引发实验:细胞接种当日为第0天,第1天换成含有相应最终浓度的受试物或0.5%DMSO的DF5F培养基,培养72 h,第4天换成不含药物的DF5F培养基,培养至第21天。第22天将细胞固定、染色、并计数细胞数大于50的集落数。③促生长实验:接种当日为第0天,第4天换成含有相应受试物或0.5%DMSO的DF5F培养基并连续培养至第14天,期间第7天,第11天更换同样培养基,每15天换成不含药物的DF5F培养基,培养至第21天。第22天固定、染色细胞、计数细胞数大于50的集落数。结果按照70%的细胞存活率以及前期文献结果确定最终浓度为:氨苄西林钠1750 mg·L-1;环磷酰胺1300 mg·L-1;丝裂霉素C 0.01 mg·L-1;3-甲基胆蒽1 mg·L-1,佛波酯0.05 mg·L-1。引发实验结果显示,3-甲基胆蒽,丝裂霉素C和环磷酰胺集落数显著多于空白对照、并且两者比值>2,判定为有引发作用的致癌化学品。促生长实验结果显示,佛波酯集落数显著多于空白对照、并且两者比值大于2,因此判定为有促生长作用的致癌化学品。结论 Bhas42细胞转化实验不仅可以检测出遗传实验可检测出的致癌阳性化学品和非致癌化学品,还可检测出遗传实验结果为假阴性的致癌阳性化学品,可以作为一种快速易操作的致癌物预测体外模型。 展开更多
关键词 Bhas42细胞 引发实验 促生长实验
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氯胺酮对HepG2细胞线粒体功能的影响
8
作者 王雁 汤纳平 +5 位作者 惠涛涛 富欣 李华 杨琛懋 周国民 马璟 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第1期71-75,共5页
目的评价氯胺酮的线粒体毒性,从而探讨氯胺酮可能的毒性机制。方法 Hep G2细胞培养基中分别加入齐多夫定10~2000μmol·L-1培养7 d,或加入氯胺酮50~3000μmol·L-1培养24 h,CCK8细胞计数法测定细胞存活率。Hep G2细胞培养基中... 目的评价氯胺酮的线粒体毒性,从而探讨氯胺酮可能的毒性机制。方法 Hep G2细胞培养基中分别加入齐多夫定10~2000μmol·L-1培养7 d,或加入氯胺酮50~3000μmol·L-1培养24 h,CCK8细胞计数法测定细胞存活率。Hep G2细胞培养基中分别加入齐多夫定100μmol·L-1培养7 d后,或加入氯胺酮100和1200μmol·L-1培养24 h,化学发光法检测胞内ATP合成水平,荧光探针法检测胞内钙离子浓度、活性氧及线粒体膜电位（ΔΨm）的变化,同时设齐多夫定1000μmol·L-1用于实时荧光定量PCR检测线粒体DNA（mt DNA）表达水平的变化。结果与正常对照组相比,齐多夫定10~2000μmol·L-1可以抑制细胞存活,IC50为100μmol·L-1;氯胺酮1000~3000μmol·L-1抑制细胞存活,IC50为1200μmol·L-1。与正常对照组相比,齐多夫定100μmol·L-1组线粒体ATP合成水平显著下降（P〈0.05）,胞内钙离子浓度明显升高（P〈0.05）,活性氧水平显著升高（P〈0.05）,ΔΨm显著下降（P〈0.05）,而1000μmol·L-1可以明显干扰mt DNA表达水平（P〈0.05）。氯胺酮100μmol·L-1组ATP合成水平明显下降（P〈0.05）,其他指标均无显著性差异;氯胺酮1200μmol·L-1组ATP合成水平显著下降（P〈0.01）,活性氧水平和胞内钙离子浓度显著升高（P〈0.01）,ΔΨm显著下降（P〈0.05）,mt DNA水平无明显改变。结论氯胺酮可以通过干扰线粒体代谢功能而诱导线粒体损伤。 展开更多
关键词 氯胺酮 HEP G2细胞 线粒体 药物毒性
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