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VARS高表达致缬氨酸代谢失衡促进多发性骨髓瘤细胞生长
1
作者
史瑞
杜婉晴
+5 位作者
贺艳娟
胡健
于涵
周文
郭姣姣
冯湘玲
《中南大学学报（医学版）》
CAS
CSCD
北大核心
2023年第6期795-808,共14页
目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是好发于中老年的浆细胞恶性肿瘤,发病机制尚不清楚。由于其多发、复发、耐药的特点,MM仍是一种无法治愈的疾病。氨基酸代谢异常是MM的重要特征之一。氨基酸重要的代谢途径是作为基本原料参与蛋...
目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是好发于中老年的浆细胞恶性肿瘤,发病机制尚不清楚。由于其多发、复发、耐药的特点,MM仍是一种无法治愈的疾病。氨基酸代谢异常是MM的重要特征之一。氨基酸重要的代谢途径是作为基本原料参与蛋白质合成。氨酰转移核糖核酸合成酶(aminoacyl transfer ribonucleic acid synthetase,ARS)基因是蛋白质合成过程中的关键调节基因。本研究旨在探究在MM中异常表达的氨基酸代谢关键因子ARS通过调控氨基酸代谢影响MM生长的分子机制。方法:对应基因编号合并基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中基因表达谱GSE5900数据集及GSE2658数据集数据,对ARS家族基因表达数据进行标准化处理。采用GSEA_4.2.0软件分析健康供者(healthy donor,HD)与MM患者基因富集的差异。采用GraphPad Prism 7绘制基因热图并进行数据分析。采用Kaplan-Meier及Cox回归模型分别对ARS家族基因表达与MM患者预后情况进行单因素及多因素回归分析。收集7例MM初诊患者的骨髓样本,使用CD138抗体磁珠分选获得CD138+、CD138−细胞,采用real-time RT-PCR分析ARS在MM临床样本中的表达情况。以人B淋巴细胞GM12878细胞,人MM细胞系ARP1、NCI-H929、OCI-MY5、U266、RPMI 8266、OPM-2、JJN-3、KMS11、MM1.s细胞为研究对象,采用real-time RT-PCR及蛋白质印迹法分析ARS在MM细胞系中的表达情况。利用短发夹核糖核酸(short hairpin RNA,shRNA)慢病毒构建基因敲减质粒(VARS-sh组),将其与空载质粒(scramble组)分别转染HEK 293T细胞后进行病毒包装,分别感染ARP1、OCI-MY5细胞并建立稳定表达的细胞系,分别采用细胞计数法和流式细胞术检测敲减缬氨酰tRNA合成酶(valyltRNA synthetase,VARS)基因对MM细胞增殖和凋亡的影响。根据VARS表达将GEO数据分为高表达组和低表达组,通过生物信息学分析探索VARS影响的下游通路,采用飞行时间质谱(gas chromatography time-of-flight/mass spectrometry,GC-TOF/MS)及高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)分别检测临床患者骨髓样本CD138+细胞及敲减VARS基因的ARP1、OCI-MY5细胞及上清液中缬氨酸含量。结果:基因富集分析结果表明:与HD相比,tRNA加工相关的基因在MM中显著富集(P<0.0001)。进一步筛选tRNA加工通路相关子集发现胞质氨酰tRNA合成酶家族基因在MM中显著富集(P<0.0001)。基因表达热图结果表明GEO数据中ARS家族基因除丙氨酰tRNA合成酶(alanyl-tRNA synthetase,AARS)、精氨酰tRNA合成酶(arginyl-tRNA synthetase,RARS)、丝氨酰tRNA合成酶(seryl-tRNA synthetase,SARS)外,其余ARS家族基因均在MM中高表达(均P<0.01),且随着意义未明单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)到MM的发展进程,基因表达水平逐渐增加。Kaplan-Meier生存情况单因素分析结果表明甲硫氨酰tRNA合成酶(methionyl-tRNA synthetase,MARS)、天冬酰胺基tRNA合成酶(asparaginyl-tRNA synthetase,NARS)、VARS高表达组与低表达组MM患者预后情况差异均具有统计学意义(均P<0.05)。Cox回归模型多因素分析结果表明:VARS的高表达与MM的总生存时间异常有关(HR=1.83,95%CI 1.10~3.06,P=0.021);NARS(HR=0.90,95%CI 0.34~2.38)及MARS(HR=1.59,95%CI 0.73~3.50)的高表达均对MM患者的总生存时间无影响(均P>0.05)。Real-time RT-PCR及蛋白质印迹法结果表明VARS、MARS和NARS在临床患者CD138+MM细胞及MM细胞系中均高表达(均P<0.05)。细胞计数法及流式细胞术结果表明,敲减VARS的MM细胞增殖能力被显著抑制(P<0.01),细胞凋亡率明显升高(P<0.05)。生物信息学分析结果表明除包括细胞周期在内的通路受VARS调控外,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸分解代谢通路被上调。非靶向代谢组学数据表明:与HD相比,MM患者的CD138+MM细胞中缬氨酸含量降低(P<0.05)。HPLC结果表明:与scramble组相比,VARS-shRNA组的ARP1细胞与培养基上清液及OCI-MY5培养基上清液中缬氨酸含量均增加(均P<0.05)。结论:VARS在MM中异常高表达,且与MM患者的不良预后相关。VARS可通过影响缬氨酸代谢调控促进MM细胞的生长。
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关键词
多发性骨髓瘤
氨酰转移核糖核酸合成酶
缬氨酰转移核糖核酸合成酶
缬氨酸
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职称材料
题名
VARS高表达致缬氨酸代谢失衡促进多发性骨髓瘤细胞生长
1
作者
史瑞
杜婉晴
贺艳娟
胡健
于涵
周文
郭姣姣
冯湘玲
机构
中南大学湘雅公共卫生学院卫生检验与检疫学系
中南大学
湘雅
医院血液科
中南大学
基础医
学院
肿瘤研究所
出处
《中南大学学报（医学版）》
CAS
CSCD
北大核心
2023年第6期795-808,共14页
基金
国家自然科学基金(8227011827)
湖南省自然科学基金(2021JJ30896)
中南大学中央高校基本科研业务费专项资金(1053320215438)。
文摘
目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是好发于中老年的浆细胞恶性肿瘤,发病机制尚不清楚。由于其多发、复发、耐药的特点,MM仍是一种无法治愈的疾病。氨基酸代谢异常是MM的重要特征之一。氨基酸重要的代谢途径是作为基本原料参与蛋白质合成。氨酰转移核糖核酸合成酶(aminoacyl transfer ribonucleic acid synthetase,ARS)基因是蛋白质合成过程中的关键调节基因。本研究旨在探究在MM中异常表达的氨基酸代谢关键因子ARS通过调控氨基酸代谢影响MM生长的分子机制。方法:对应基因编号合并基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中基因表达谱GSE5900数据集及GSE2658数据集数据,对ARS家族基因表达数据进行标准化处理。采用GSEA_4.2.0软件分析健康供者(healthy donor,HD)与MM患者基因富集的差异。采用GraphPad Prism 7绘制基因热图并进行数据分析。采用Kaplan-Meier及Cox回归模型分别对ARS家族基因表达与MM患者预后情况进行单因素及多因素回归分析。收集7例MM初诊患者的骨髓样本,使用CD138抗体磁珠分选获得CD138+、CD138−细胞,采用real-time RT-PCR分析ARS在MM临床样本中的表达情况。以人B淋巴细胞GM12878细胞,人MM细胞系ARP1、NCI-H929、OCI-MY5、U266、RPMI 8266、OPM-2、JJN-3、KMS11、MM1.s细胞为研究对象,采用real-time RT-PCR及蛋白质印迹法分析ARS在MM细胞系中的表达情况。利用短发夹核糖核酸(short hairpin RNA,shRNA)慢病毒构建基因敲减质粒(VARS-sh组),将其与空载质粒(scramble组)分别转染HEK 293T细胞后进行病毒包装,分别感染ARP1、OCI-MY5细胞并建立稳定表达的细胞系,分别采用细胞计数法和流式细胞术检测敲减缬氨酰tRNA合成酶(valyltRNA synthetase,VARS)基因对MM细胞增殖和凋亡的影响。根据VARS表达将GEO数据分为高表达组和低表达组,通过生物信息学分析探索VARS影响的下游通路,采用飞行时间质谱(gas chromatography time-of-flight/mass spectrometry,GC-TOF/MS)及高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)分别检测临床患者骨髓样本CD138+细胞及敲减VARS基因的ARP1、OCI-MY5细胞及上清液中缬氨酸含量。结果:基因富集分析结果表明:与HD相比,tRNA加工相关的基因在MM中显著富集(P<0.0001)。进一步筛选tRNA加工通路相关子集发现胞质氨酰tRNA合成酶家族基因在MM中显著富集(P<0.0001)。基因表达热图结果表明GEO数据中ARS家族基因除丙氨酰tRNA合成酶(alanyl-tRNA synthetase,AARS)、精氨酰tRNA合成酶(arginyl-tRNA synthetase,RARS)、丝氨酰tRNA合成酶(seryl-tRNA synthetase,SARS)外,其余ARS家族基因均在MM中高表达(均P<0.01),且随着意义未明单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)到MM的发展进程,基因表达水平逐渐增加。Kaplan-Meier生存情况单因素分析结果表明甲硫氨酰tRNA合成酶(methionyl-tRNA synthetase,MARS)、天冬酰胺基tRNA合成酶(asparaginyl-tRNA synthetase,NARS)、VARS高表达组与低表达组MM患者预后情况差异均具有统计学意义(均P<0.05)。Cox回归模型多因素分析结果表明:VARS的高表达与MM的总生存时间异常有关(HR=1.83,95%CI 1.10~3.06,P=0.021);NARS(HR=0.90,95%CI 0.34~2.38)及MARS(HR=1.59,95%CI 0.73~3.50)的高表达均对MM患者的总生存时间无影响(均P>0.05)。Real-time RT-PCR及蛋白质印迹法结果表明VARS、MARS和NARS在临床患者CD138+MM细胞及MM细胞系中均高表达(均P<0.05)。细胞计数法及流式细胞术结果表明,敲减VARS的MM细胞增殖能力被显著抑制(P<0.01),细胞凋亡率明显升高(P<0.05)。生物信息学分析结果表明除包括细胞周期在内的通路受VARS调控外,缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸分解代谢通路被上调。非靶向代谢组学数据表明:与HD相比,MM患者的CD138+MM细胞中缬氨酸含量降低(P<0.05)。HPLC结果表明:与scramble组相比,VARS-shRNA组的ARP1细胞与培养基上清液及OCI-MY5培养基上清液中缬氨酸含量均增加(均P<0.05)。结论:VARS在MM中异常高表达,且与MM患者的不良预后相关。VARS可通过影响缬氨酸代谢调控促进MM细胞的生长。
关键词
多发性骨髓瘤
氨酰转移核糖核酸合成酶
缬氨酰转移核糖核酸合成酶
缬氨酸
Keywords
multiple myeloma
aminoacyl transfer ribonucleic acid synthetase
valyl transfer ribonucleic acid synthetase
valine
分类号
R733.3 [医药卫生—肿瘤]
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VARS高表达致缬氨酸代谢失衡促进多发性骨髓瘤细胞生长
史瑞
杜婉晴
贺艳娟
胡健
于涵
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郭姣姣
冯湘玲
《中南大学学报（医学版）》
CAS
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