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心肌致密化不全的分子遗传学机制研究进展 被引量：4
1
作者 张琪 洪楠超 +3 位作者 王静 陈丰原 孙锟 于昱 《中国心血管杂志》 2022年第1期85-89,共5页
心肌致密化不全病因尚未完全明确。随着基因组学、二代测序技术的发展以及模式动物的广泛运用,已经从心肌致密化不全患者或模式动物中鉴定出一系列候选基因和染色体缺陷。本文对目前心肌致密化不全分子遗传学的最新成果进行综述,期望对... 心肌致密化不全病因尚未完全明确。随着基因组学、二代测序技术的发展以及模式动物的广泛运用,已经从心肌致密化不全患者或模式动物中鉴定出一系列候选基因和染色体缺陷。本文对目前心肌致密化不全分子遗传学的最新成果进行综述,期望对后续研究和临床诊治提供帮助。 展开更多
关键词 心肌致密化不全 分子遗传学 病因学
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调控动脉导管闭合的分子机制研究进展 被引量：4
2
作者 陈颖慧(综述) 张琪(综述) +1 位作者 鲁亚南(审校) 于昱(审校) 《临床儿科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第11期869-874,共6页
动脉导管未闭(PDA)是新生儿动脉导管在出生后保持持续开放状态的一种先天性心脏病。PDA在新生儿尤其是早产儿中发病率高,如未及时治疗,往往会导致严重并发症,增加早产儿病死率。目前治疗PDA的药物主要是通过COX酶抑制剂阻断前列腺素的... 动脉导管未闭(PDA)是新生儿动脉导管在出生后保持持续开放状态的一种先天性心脏病。PDA在新生儿尤其是早产儿中发病率高,如未及时治疗,往往会导致严重并发症,增加早产儿病死率。目前治疗PDA的药物主要是通过COX酶抑制剂阻断前列腺素的产生使动脉导管关闭,但有一定局限性和不良反应。研究影响动脉导管关闭的分子机制,理解PDA发病机制,有助于研发促进PDA关闭的新型药物,以减少药物治疗的失败率和不良反应。本文综述影响动脉导管闭合的分子机制。 展开更多
关键词 先天性心脏病 动脉导管 功能性闭合 解剖学闭合 前列腺素
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转录因子Fox家族与心肌梗死关系的研究进展
3
作者 吴逸卓 冯炜琦 于昱 《中国心血管杂志》 2023年第5期490-494,共5页
转录因子Fox家族在心肌梗死中发挥重要作用。FoxP1既调控巨噬细胞,加重炎症反应;也促进内皮细胞增殖,增加血管新生。FoxO3发挥抗氧化应激和调控自噬作用,同时促进心脏微血管内皮细胞凋亡或抑制心肌细胞凋亡。FoxO4和FoxO6促进心肌细胞... 转录因子Fox家族在心肌梗死中发挥重要作用。FoxP1既调控巨噬细胞,加重炎症反应;也促进内皮细胞增殖,增加血管新生。FoxO3发挥抗氧化应激和调控自噬作用,同时促进心脏微血管内皮细胞凋亡或抑制心肌细胞凋亡。FoxO4和FoxO6促进心肌细胞凋亡和氧化应激。本文对Fox家族在心肌梗死中的作用及其分子机制作一综述,以期对心肌梗死的诊疗提供新方向。 展开更多
关键词 心肌梗死 转录因子 叉头框P1 叉头框O家族
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焦磷酸肌醇的功能及其在疾病中的作用
4
作者 程维维 陈媛媛 付成来 《生理科学进展》 CAS 2022年第5期379-384,共6页
焦磷酸肌醇(inositol pyrophosphates)是一类小分子化合物,是含有焦磷酸基团的磷酸肌醇,在动物、植物以及其他真核细胞中含量丰富。作为第二信使,焦磷酸肌醇广泛参与多种细胞信号传导,在心血管疾病和糖尿病等病理生理过程中起着重要作... 焦磷酸肌醇(inositol pyrophosphates)是一类小分子化合物,是含有焦磷酸基团的磷酸肌醇,在动物、植物以及其他真核细胞中含量丰富。作为第二信使,焦磷酸肌醇广泛参与多种细胞信号传导,在心血管疾病和糖尿病等病理生理过程中起着重要作用。哺乳动物细胞中存在四种焦磷酸肌醇,分别是5-焦磷酸-五磷酸肌醇(5-InsP_(7))、1-焦磷酸-五磷酸肌醇(1-InsP_(7))、1,5-双焦磷酸-四磷酸肌醇(InsP_(8))和5-焦磷酸-四磷酸肌醇(5PP-InsP_(4))。研究发现5-InsP_(7)是治疗心肌梗死和糖尿病等疾病的潜在药物靶点。我们将在本文中阐述这些焦磷酸肌醇的细胞生物学功能、分子机制及其在疾病中的作用。 展开更多
关键词 焦磷酸肌醇 InsP 7 第二信使 心血管疾病 糖尿病
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完全性肺静脉异位引流潜在致病基因PDX1突变对其基因功能的影响 被引量：1
5
作者 冯炜琦 张琪 +2 位作者 吴逸卓 鲁亚南 于昱 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2023年第10期1219-1226,共8页
目的·采用全外显子测序技术筛查完全性肺静脉异位引流(total anomalous pulmonary venous connection,TAPVC)的可能致病基因,并对其功能进行验证。方法·选择2014—2019年在上海交通大学医学院附属新华医院及上海儿童医学中心... 目的·采用全外显子测序技术筛查完全性肺静脉异位引流(total anomalous pulmonary venous connection,TAPVC)的可能致病基因,并对其功能进行验证。方法·选择2014—2019年在上海交通大学医学院附属新华医院及上海儿童医学中心确诊的100例TAPVC患儿(患儿组)以及120例健康儿童(对照组)为研究对象。收集2组儿童的血液样本,抽提全血基因组DNA并行外显子测序,以筛查TAPVC的潜在致病基因。通过Mutation Taster、SIFT、PolyPhen-2网站筛选致病基因的有害突变位点,并行Sanger测序。构建PDX1野生型(野生组)及突变型(突变组)质粒,转染入HUVEC细胞后,分别采用实时荧光定量PCR (quantitative real-time PCR,qPCR)和蛋白质印迹法检测突变对PDX1的mRNA和蛋白水平的影响。采用STRING数据库进行蛋白与蛋白之间的相互作用分析,并采用qPCR研究PDX1调节的下游基因的表达。结果·在TAPVC患儿中发现致病基因为PDX1, Sanger测序显示该基因存在2个新发突变,即c.C237A(P33T)和c.C237G(P33A)。与野生组相比,2个突变组(CA组、CG组)的PDX1 mRNA水平没有显著变化,但蛋白相对表达量有明显增加,即分别是野生组的2.9倍和3.4倍(P=0.000,P=0.001)。蛋白质相互作用分析的结果显示,PDX1与SOX17相关联;且qPCR结果显示,PDX1过表达可下调HUVEC细胞中SOX17的表达。结论·PDX1的2个新发错义突变可影响其转录后翻译,且PDX1可能是通过调控SOX17来参与TAPVC的发生与发展。 展开更多
关键词 完全性肺静脉异位引流 PDX1 错义突变 SOX17 人脐静脉内皮细胞
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C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的起始及其调控机制
6
作者 冯奕源 徐忠匀 +3 位作者 丁琳 尹雅芙 王辉 程维维 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期1482-1489,共8页
作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一,异常扩增的DNA重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG(repeat associated non-AUG,RAN)翻译产生毒性蛋白,进而造成神经元死亡。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的... 作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一,异常扩增的DNA重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG(repeat associated non-AUG,RAN)翻译产生毒性蛋白,进而造成神经元死亡。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的运动神经元退行性疾病,额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)则是继阿尔茨海默病之后最常见的痴呆综合征。C9ORF72基因中GGGGCC重复序列[GGGGCC repeat,(G_(4)C_(2))_(n)]异常扩增突变是导致遗传性ALS/FTD发生的最常见的突变类型。C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增的致病机制通常被认为有3种:①C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增抑制C9ORF72基因转录,导致C9ORF72蛋白的功能缺失。②C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增形成的RNA聚集体,与多种RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)发生不可逆结合,导致这些RBP的功能缺失。③由C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n)异常扩增形成的重复序列经RAN翻译产生多聚二肽重复蛋白(dipeptide repeat protein,DPR),导致其获得了细胞毒性。目前,越来越多的证据提示C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译在ALS/FTD疾病的发生发展中扮演重要角色。然而,C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的起始及其调控机制仍不清楚。阐明C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的分子机制、探索以RAN翻译为靶点延缓疾病发生发展的可行性是目前该领域内的研究热点及难点。该文重点综述了C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译的起始和调控机制相关研究的最新进展,并在此基础上探讨以C9ORF72(G_(4)C_(2))_(n) RAN翻译为靶点降低细胞毒性、减缓神经元死亡的可行性。 展开更多
关键词 C9ORF72突变 GGGGCC重复序列异常扩增 重复序列介导的不依赖AUG翻译 肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆
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二甲双胍改善由C9ORF72肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆相关多聚甘氨酸-精氨酸诱导的线粒体损伤
7
作者 冯奕源 徐忠匀 +2 位作者 尹雅芙 王辉 程维维 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2023年第7期839-847,共9页
目的·探索C9ORF72肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆(amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia,ALS/FTD)相关的多聚甘氨酸-精氨酸(poly-glycine-arginine,poly-GR)对线粒体形态及功能的影响,并分析二甲双胍对由poly-GR诱... 目的·探索C9ORF72肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆(amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia,ALS/FTD)相关的多聚甘氨酸-精氨酸(poly-glycine-arginine,poly-GR)对线粒体形态及功能的影响,并分析二甲双胍对由poly-GR诱导的线粒体损伤的修复作用及其可能的机制。方法·采用慢病毒感染法分别构建能够稳定表达50个重复甘氨酸-精氨酸序列[(glycine-arginine)50,(GR)_(50)]和绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)的SK-N-SH细胞,即(GR)_(50)-SK细胞株和GFP CTRL-SK细胞株。采用蛋白质印迹法(Western blotting)验证已构建细胞中(GR)_(50)蛋白的表达水平,并采用荧光显微镜观察GFP CTRL-SK细胞的GFP表达。采用碘化丙啶(propidium iodine,PI)染色分别检测(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的凋亡水平。利用免疫荧光(immunofluorescence,IF)染色分析(GR)_(50)蛋白在细胞内的定位情况。采用超氧化物指示剂MitoSOX Red分别对(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的氧自由基进行染色,并利用荧光显微镜观察红色荧光强度以评估线粒体活性氧水平的变化。采用透射电镜分别观察(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的线粒体形态。采用Western blotting检测(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞的蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又称AKT)及其磷酸化水平。利用SC79激活(GR)_(50)-SK细胞中的AKT,并采用MitoSOX Red染色及PI染色实验分析AKT磷酸化后细胞的线粒体活性氧水平及凋亡水平。利用二甲双胍处理(GR)_(50)-SK、GFP CTRL-SK细胞,随后通过上述方法以及ATP检测试剂盒检测细胞的凋亡水平、线粒体活性氧水平、线粒体形态、AKT及其磷酸化水平、ATP浓度情况。结果·Western blotting结果提示(GR)_(50)-SK细胞构建成功,荧光显微镜的观察结果显示GFP CTRL-SK细胞构建成功。PI染色结果显示,(GR)_(50)-SK细胞较GFP CTRL-SK细胞的凋亡水平更高(P=0.016)。IF结果提示,(GR)_(50)-SK细胞中(GR)_(50)蛋白与线粒体存在部分共定位。与GFP CTRL-SK细胞相比,(GR)_(50)-SK细胞的线粒体形态及结构存在明显异常,其活性氧水平明显上升。(GR)_(50)-SK细胞中的AKT水平与GFP CTRL-SK细胞相仿,但磷酸化AKT水平显著下降。SC79处理(GR)_(50)-SK细胞后,可显著上调其AKT磷酸化水平,并下调其活性氧水平及凋亡水平。二甲双胍处理可明显上调(GR)_(50)-SK细胞中的磷酸化AKT水平,但对AKT水平无影响;可重塑该细胞中的部分线粒体形态结构、降低活性氧水平、增加ATP的生成(P=0.000),并下调细胞的凋亡水平(P=0.000)。结论·(GR)_(50)可通过下调AKT磷酸化引起线粒体形态及功能异常,并促进细胞凋亡;而二甲双胍则可抑制由(GR)_(50)蛋白诱导的上述病理事件的发生。 展开更多
关键词 C9ORF72肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆 多聚甘氨酸-精氨酸 线粒体 磷酸化蛋白激酶B 二甲双胍
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