骨髓间充质干细胞及其外泌体治疗终末期肝病的研究进展 被引量：2

1

作者 梁悦 胡永红 +3 位作者 刘伟 慕永平 陈佳美 刘平 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2022年第11期2643-2648,共6页

终末期肝病是各种急慢性肝病的晚期阶段,病死率高,严重危害人民健康。目前有效的治疗方法是肝移植,但囿于供体短缺、费用高昂等因素极大地限制了其临床应用。近年来临床与基础研究表明,骨髓间充质干细胞及其外泌体在治疗终末期肝病上具... 终末期肝病是各种急慢性肝病的晚期阶段,病死率高,严重危害人民健康。目前有效的治疗方法是肝移植,但囿于供体短缺、费用高昂等因素极大地限制了其临床应用。近年来临床与基础研究表明,骨髓间充质干细胞及其外泌体在治疗终末期肝病上具有良好的临床应用前景。本文就骨髓间充质干细胞及其外泌体在终末期肝病治疗中的作用机制与临床应用研究概况作一综述,期冀为进一步研究提供参考。 展开更多

关键词 终末期肝病 间充质干细胞 外泌体 治疗学

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肝硬化中西医结合治疗的研究进展 被引量：17

2

作者 蒋式骊 刘平 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2022年第9期1953-1955,共3页

中西药并用是提高肝硬化治疗效果的重要途径,防治慢性乙型肝炎肝硬化长期诊疗实践及临床研究表明,针对病因的抗病毒联合抗肝纤维化中药治疗能够显著提高肝纤维化、肝硬化的逆转率,抗肝纤维化治疗可降低食管胃静脉曲张破裂出血率,减少肝... 中西药并用是提高肝硬化治疗效果的重要途径,防治慢性乙型肝炎肝硬化长期诊疗实践及临床研究表明,针对病因的抗病毒联合抗肝纤维化中药治疗能够显著提高肝纤维化、肝硬化的逆转率,抗肝纤维化治疗可降低食管胃静脉曲张破裂出血率,减少肝硬化患者肝细胞癌的发生率,提高失代偿期肝硬化患者的5年生存率。深入研究中药复方的主要有效成分作用靶标及相关作用机制,加强药物质控标准的研究,以及获得更多高质量临床疗效证据是有效促进中西医结合治疗肝硬化领域发展亟待解决的主要问题。 展开更多

关键词 肝硬化 治疗学 中西医结合疗法

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内镜结扎联合中医辨证论治对肝硬化食管静脉曲张破裂出血的二级预防效果 被引量：13

3

作者 陈冲 吕莹 +3 位作者 陈茜蕾 刘成海 刘平 慕永平 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2022年第5期1075-1080,共6页

目的观察内镜下结扎联合中医辨证论治防治肝硬化食管静脉曲张破裂出血(EVB)二级预防的疗效。方法选取2015年4月—2021年2月上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科收治的行内镜下结扎治疗的EVB患者108例,对同时服用中药治疗的患者定义为中... 目的观察内镜下结扎联合中医辨证论治防治肝硬化食管静脉曲张破裂出血(EVB)二级预防的疗效。方法选取2015年4月—2021年2月上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科收治的行内镜下结扎治疗的EVB患者108例,对同时服用中药治疗的患者定义为中西医组(n=59),对未服用中药治疗的患者定义西医组(n=49)。比较两组患者的再出血发生率、病死率以及门静脉高压性胃病的改善率等。计量资料符合正态分布者采用t检验;不符合正态分布者采用Mann-Whitney U秩和检验;计数资料2组间对比采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法;并采用Cox回归分析评估影响再出血的危险因素。结果中西医组内镜结扎后13~24个月的再出血率显著低于西医组(2%vs 12%,P=0.045);中西医组再出血病死率显著低于西医组(2%vs 12%,P=0.045),且门静脉高压性胃病的总有效率显著高于西医组(90%vs 77%,P=0.04)。基础疾病(主要包括糖尿病、高血压、心脏病)及肝功能Child-Pugh分级是影响再出血的显著危险因素(P值均<0.05)。结论内镜结扎联合中医辨证论治可显著降低EVB的迟发性再出血发生率和病死率,改善门静脉高压性胃病的程度,为结扎联合中医药提高EVB二级预防的综合疗效提供了新策略。 展开更多

关键词 肝硬化 食管和胃静脉曲张 内窥镜检查 医学 中国传统

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乙肝肝硬化、胆汁性及酒精性肝硬化肝肾阴虚证与湿热蕴结证患者血清胆汁酸代谢谱变化研究 被引量：6

4

作者 姚伟丽 王晓柠 +3 位作者 赵超群 慕永平 张华 刘平 《世界科学技术-中医药现代化》 CSCD 北大核心 2019年第10期2041-2061,共21页

目的探析肝硬化患者肝肾阴虚证与湿热蕴结证“病证相关”的血清胆汁酸代谢变化的特征,为中医药治疗肝硬化改善胆汁淤积、胆汁酸代谢障碍方面提供参考依据。方法临床招募315例肝硬化患者,包括肝肾阴虚证组195例和湿热蕴结证组120例,以15... 目的探析肝硬化患者肝肾阴虚证与湿热蕴结证“病证相关”的血清胆汁酸代谢变化的特征,为中医药治疗肝硬化改善胆汁淤积、胆汁酸代谢障碍方面提供参考依据。方法临床招募315例肝硬化患者,包括肝肾阴虚证组195例和湿热蕴结证组120例,以150例健康人作为对照组,采用超高效液相色谱联用串联质谱技术(UPLC-MS/MS)对所有血清样本进行血清胆汁酸代谢谱的检测,比较3种病因肝硬化肝肾阴虚证与湿热蕴结证之间“病证相关”的血清胆汁酸代谢谱的差异。结果肝硬化肝肾阴虚证组(195例)的初级胆汁酸β-MCA显著高于湿热蕴结证(120例)(P<0.05),以PBC肝肾阴虚证(55例)尤为显著,其初级胆汁酸GCA、β-MCA以及次级胆汁酸GUDCA、TUDCA、6-ketoLCA、β-UDCA、UDCA水平均显著高于HBC肝肾阴虚证组(134例)(P<0.05),CTP-C级时肝硬化肝肾阴虚证组(44例)初级胆汁酸CDCA、GCA、CA水平显著高于湿热蕴结证组(35例)(P<0.05);肝硬化湿热蕴结证组的次级胆汁酸NorDCA水平显著高于肝肾阴虚证组(P<0.05),ALC湿热蕴结证组(31例)的次级胆汁酸NorCA、LCA显著高于HBC湿热蕴结证组(86例)(P<0.05),而HBC湿热蕴结证组(86例)的次级胆汁酸NorDCA显著高于肝肾阴虚证组(134例)(P<0.05)。结论肝硬化肝肾阴虚证患者的胆汁淤积及肝细胞胆汁酸代谢障碍为重,PBC患者尤为显著;而肠道菌群紊乱所致次级胆汁酸水平升高可能是肝硬化湿热蕴结证的重要病理基础。 展开更多

关键词 肝硬化 肝肾阴虚证 湿热蕴结证 代谢组学 胆汁酸

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扶正化瘀方抗肝纤维化主要成分的配伍研究 被引量：10

5

作者 肖准 付亚东 +11 位作者 胡永红 田小亭 高思琦 嵇强 刘伟 胡义扬 陈高峰 张华 慕永平 王晓柠 陈佳美 刘平 《世界科学技术-中医药现代化》 CSCD 北大核心 2021年第5期1567-1578,共12页

目的基于均匀设计法探索扶正化瘀方(Fuzheng Huayu,FZHY)有效成分组合及配伍效应。方法以扶正化瘀方提取物中含量最高的丹参化合物成分F-01及主要入血桃仁活性成分F-02及五味子成分F-03为研究对象,运用均匀设计法,以肝组织羟脯氨酸(hydr... 目的基于均匀设计法探索扶正化瘀方(Fuzheng Huayu,FZHY)有效成分组合及配伍效应。方法以扶正化瘀方提取物中含量最高的丹参化合物成分F-01及主要入血桃仁活性成分F-02及五味子成分F-03为研究对象,运用均匀设计法,以肝组织羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量和天狼猩红(Sirius red,SR)染色胶原半定量为筛选指标,采用四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl_(4))和胆管结扎(bile duct ligation,BDL)诱导大鼠肝纤维化模型,经回归分析获得"最佳配方",并进行再验证。结果(1)均匀设计方案中的JY5组合可显著降低CCl_(4)和BDL诱导的肝纤维化大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)活性,提高血清白蛋白(albumin,ALB)含量,降低肝组织羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量及胶原面积半定量;其回归方程则提示配方P(F-01(32 mg·kg^(-1))+F-02(0.5 mg·kg^(-1))+F-03(0.5 mg·kg^(-1)))是三者降低CCl_(4)肝纤维化大鼠肝组织Hyp含量和BDL肝纤维化大鼠肝组织胶原沉积从而发挥抗肝纤维化作用的最佳配比。(2)验证实验表明配方P对CCl_(4)和BDL肝纤维化大鼠血清ALT、AST、ALB及肝组织Hyp含量及胶原面积半定量并无显著改善作用,而JY5的抗肝纤维化作用在CCl_(4)和BDL肝纤维化大鼠实验中均得到再证实。结论(1)F-01(16 mg·kg^(-1))+F-02(0.5 mg·kg^(-1))+F-03(2mg·kg^(-1))组合可显著改善CCl_(4)和BDL大鼠肝纤维化,疗效与FZHY原方相当。(2)均匀设计对量效关系呈非线性的中药复方效应成分的研究可能有其一定局限性。 展开更多

关键词 扶正化瘀方 中药有效成分 配伍 肝纤维化 均匀设计法

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胆汁酸G蛋白偶联受体5在非病毒性肝病中的作用 被引量：1

6

作者 周群 张华 +1 位作者 刘平 陈佳美 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2022年第9期2172-2176,共5页

非病毒性肝病主要包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等,近年来患病率呈上升趋势。胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)隶属于G蛋白偶联受体超家族,由初级和次级胆汁酸激活,在胆汁酸稳态、基础代谢、能量平衡... 非病毒性肝病主要包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等,近年来患病率呈上升趋势。胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)隶属于G蛋白偶联受体超家族,由初级和次级胆汁酸激活,在胆汁酸稳态、基础代谢、能量平衡和减轻炎症反应等方面均发挥重要的调控作用,是多种疾病的潜在治疗靶点。越来越多的证据表明,TGR5可改善肝脏胆汁酸及糖脂代谢,减轻肝脏炎症反应,减少肝脂肪变性,从而发挥保护肝脏的作用。本文就目前TGR5在非病毒性肝病领域中的基础研究进展作一综述,期冀对TGR5的研究发展有所补益。 展开更多

关键词 胆汁酸G蛋白偶联受体5 非酒精性脂肪性肝病 肝疾病 酒精性 胆管炎 硬化性

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骨髓巨噬细胞M2亚型共培养后的骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化大鼠模型的效果分析

7

作者 郑欣瑞 许燕楠 +9 位作者 王丹阳 邢飞飞 宗梦瑶 张士豪 战俊邑 刘伟 陈高峰 陈佳美 刘平 慕永平 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2024年第1期96-103,共8页

目的探讨骨髓巨噬细胞M2亚型(M2-BMDM)共培养后的骨髓间充质干细胞(BMSCM2)移植对四氯化碳/2-乙酰氨基芴(CCl4/2-AAF)诱导肝硬化大鼠模型进展的影响。方法分离大鼠BMDM并极化为M2表型;分离大鼠BMSC,培养至第3代时与M2-BMDM共培养后获取B... 目的探讨骨髓巨噬细胞M2亚型(M2-BMDM)共培养后的骨髓间充质干细胞(BMSCM2)移植对四氯化碳/2-乙酰氨基芴(CCl4/2-AAF)诱导肝硬化大鼠模型进展的影响。方法分离大鼠BMDM并极化为M2表型;分离大鼠BMSC,培养至第3代时与M2-BMDM共培养后获取BMSCM2。CCl4皮下注射6周建立大鼠肝硬化模型。将模型大鼠随机分为模型组(M组)、BMSC组、BMSCM2组,同时设有正常组(N组),每组6只。第7周开始,模型大鼠于CCl4皮下注射的同时予以2-AAF灌胃,分组干预,10周末取材,观察肝功能、肝组织病理、肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量,以及肝星状细胞、肝祖细胞、胆管细胞、肝细胞标志物的变化情况。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与N组比较,M组大鼠血清ALT、AST活性均显著升高(P值均<0.01);与M组比较,BMSC组和BMSCM2组大鼠ALT、AST均显著降低(P值均<0.01),且BMSCM2组显著优于BMSC组(P值均<0.05)。与N组比较,M组大鼠肝脏Hyp含量、α-SMA mRNA及蛋白表达均显著升高(P值均<0.01);与M组比较,BMSC组和BMSCM2组Hyp含量、α-SMA表达均显著降低(P值均<0.05),且BMSCM2组α-SMA水平显著低于BMSC组(P<0.01)。与N组比较,M组大鼠肝祖细胞标志物EpCam、Sox9以及胆管细胞标志物CK7、CK19 mRNA表达均显著增加(P值均<0.01),肝细胞标志物HNF-4α和Alb表达均显著降低(P值均<0.01);与M组比较,BMSC组和BMSCM2组EpCam、Sox9、CK7和CK19 mRNA表达均显著降低(P值均<0.05),HNF-4α和Alb mRNA表达均显著增加(P值均<0.05);且与BMSC组比较,BMSCM2组EpCam和CK19 mRNA表达均显著降低(P值均<0.05),而HNF-4αmRNA表达显著增加(P<0.05)。结论M2-BMDM可提高BMSC对CCl4/2-AAF诱导大鼠肝硬化的治疗效应,为进一步提高BMSC治疗肝硬化的作用提供了新思路。 展开更多

关键词 肝硬化 间质干细胞 巨噬细胞 大鼠 WISTAR

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一贯煎对M1型骨髓巨噬细胞治疗肝硬化大鼠模型效果的影响及其机制分析

8

作者 宗梦瑶 简迅 +7 位作者 王丹阳 许燕楠 郑欣瑞 邢飞飞 陈高峰 陈佳美 刘平 慕永平 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2024年第8期1612-1619,共8页

目的观察一贯煎对M1型骨髓巨噬细胞(M1-BMDM)治疗2-AAF/CCl4诱导的大鼠肝硬化作用的影响与机制。方法分离BMDM,脂多糖诱导分化为M1-BMDM。雄性Wistar大鼠随机分为正常组(n=5)和造模组(n=45)。造模组大鼠予以50%CCl4每周2次皮下注射。第... 目的观察一贯煎对M1型骨髓巨噬细胞(M1-BMDM)治疗2-AAF/CCl4诱导的大鼠肝硬化作用的影响与机制。方法分离BMDM,脂多糖诱导分化为M1-BMDM。雄性Wistar大鼠随机分为正常组(n=5)和造模组(n=45)。造模组大鼠予以50%CCl4每周2次皮下注射。第7周开始,将造模大鼠随机分为模型组(M组)、一贯煎组(YGJD组)、M1-BMDM组、M1-BMDM+YGJD组、索拉非尼组(SORA组),改用30%CCl4皮下注射以维持肝硬化进展,同时以2-AAF灌胃,且饮水中加入CCR2抑制剂,分组干预,9周末取材。观察血清肝功能、肝组织病理、肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量、肝星状细胞活化、肝纤维化及炎症相关因子、Wnt信号通路相关分子表达水平等。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与M组比较,M1-BMDM+YGJD组大鼠血清ALT、AST、TBil水平均明显降低(P值均<0.05),Alb含量显著增加(P<0.05);与M1-BMDM组比较,M1-BMDM+YGJD组血清TBil含量显著降低(P<0.05)、Alb含量显著升高(P<0.05)。与M1-BMDM组比较,M1-BMDM+YGJD组CD68、TNF-α表达显著降低(P<0.05)。与M1-BMDM组比较,M1-BMDM+YGJD组Hyp含量及天狼星红胶原阳性染色面积均显著降低(P值均<0.05)。M1-BMDM+YGJD组非经典Wnt信号通路分子Wnt5a mRNA和蛋白表达均显著低于M1-BMDM组(P值均<0.05),Fzd2 mRNA表达水平显著低于M1-BMDM组(P<0.05),且Wnt4、Wnt5b和Fzd3 mRNA表达水平亦显著降低(P值均<0.05),而经典Wnt信号通路分子β-catenin、LRP5、LRP6、Fzd5和TCF mRNA表达水平均无明显改变。结论一贯煎可提高M1-BMDM对2-AAF/CCl4诱导的大鼠肝硬化的治疗效应,其机制可能与抑制非经典Wnt5a/Fzd2信号通路有关,为中医药协同M1-BMDM治疗肝硬化提供了新思路。 展开更多

关键词 肝硬化 巨噬细胞 一贯煎 WNT信号通路 大鼠 Wistar

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当归补血汤及其拆方影响肝脏血管新生的药效特点及作用机制 被引量：16

9

作者 郭涛 赵志敏 +4 位作者 杨烁慧 唐礼瑞 谭烨 陶艳艳 刘成海 《临床肝胆病杂志》 CAS 2014年第4期324-329,共6页

目的观察当归补血汤及其拆方影响肝脏血管新生的抗肝纤维化的药效特点。方法 48只Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、当归补血汤组、黄芪组、当归组及索拉非尼对照组。以四氯化碳(CCl4)与高脂低蛋白饮食复合因素诱导肝纤维化模型。通... 目的观察当归补血汤及其拆方影响肝脏血管新生的抗肝纤维化的药效特点。方法 48只Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、当归补血汤组、黄芪组、当归组及索拉非尼对照组。以四氯化碳(CCl4)与高脂低蛋白饮食复合因素诱导肝纤维化模型。通过病理对肝组织形态学进行观察,试剂盒测定血清肝功能、肝组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS);盐酸水解法测定肝组织羟脯氨酸(Hyp);电镜观察肝窦内皮窗孔结构;同步辐射X线二维成像观察微血管。组间比较使用单因素方差分析,方差齐时用LSD进行两两比较,方差不齐时用Tamhane's T2。结果当归补血汤及其拆方组白蛋白(Alb)显著提高(P<0.05)、AST显著降低(P<0.05);当归补血汤及黄芪组ALT显著降低(P<0.05);各用药组肝组织Hyp含量显著降低。各用药组血管纹理有不同程度的减少;窗孔数量增加。当归补血汤及其拆方组SOD活性显著升高(P<0.05),全方及拆方组NOS显著降低(P<0.05),黄芪组MDA显著降低(P<0.05),全方组及黄芪组NO显著降低(P<0.05)。结论当归补血汤及其拆方具有抗肝纤维化及抗血管新生的作用。其机制可能与保护肝窦内皮细胞损伤、抗脂质过氧化有关,黄芪改善炎症、抗脂质过氧化及NO释放作用较为突出。 展开更多

关键词 肝硬化 血管新生 当归补血汤 黄芪 当归

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基于黄芪汤益气效应解析代偿期乙肝肝硬化的“虚损”病机理论 被引量：18

10

作者 张华 刘平 《世界科学技术-中医药现代化》 2016年第11期1833-1838,共6页

中医病因病机理论的继承与创新是中医准确认识疾病、提高中医药临床疗效、引领中医学术发展的关键基础理论问题。基于课题组前期对肝硬化"虚损生积"病机认识以及从方剂效应探析中医病机理论病理特点的研究思路,以黄芪汤为载... 中医病因病机理论的继承与创新是中医准确认识疾病、提高中医药临床疗效、引领中医学术发展的关键基础理论问题。基于课题组前期对肝硬化"虚损生积"病机认识以及从方剂效应探析中医病机理论病理特点的研究思路,以黄芪汤为载体开展的系统基础与临床研究发现,"益气补虚"黄芪汤可显著改善代偿期乙肝肝硬化的肝组织学病理变化,减轻肝细胞坏死,改善肝细胞功能,促进早期肝硬化组织学的逆转。黄芪与甘草协同增效的作用机制在于抑制促纤维化因子——转化生长因子(Transforming Growth Factor,TGF)β1生成及信号转导,抑制肝星状细胞的活化及细胞外基质的生成。本文为乙肝肝硬化等慢性肝病的虚损病机理论提供了临床及实验依据,深化和丰富了中医对肝硬化虚损病机中气虚为先的认识;提示气虚与细胞形质转化及其功能的病变有关,为进一步深入研究、提高中医药治疗慢性肝病的临床疗效提供了治法理论基础与临床实践依据。 展开更多

关键词 肝硬化 病因病机 虚损 黄芪汤 转化生长因子Β1

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黄芪总苷通过调控SIRT1表达对胆汁淤积性肝纤维化小鼠的影响 被引量：3

11

作者 周群 高思琦 +4 位作者 张霖璋 张华 刘伟 刘平 陈佳美 《中成药》 CAS CSCD 北大核心 2023年第11期3568-3576,共9页

目的探究黄芪总苷对胆汁淤积性肝纤维化小鼠的影响及其作用机制。方法采用2种胆汁淤积性肝纤维化模型,0.1%DDC喂养C57BL/6小鼠8周,第5周起灌胃给予黄芪总苷112、56 mg/kg和奥贝胆酸4周;Mdr2^(-/-)小鼠8周龄时灌胃给予黄芪总苷56、28 mg... 目的探究黄芪总苷对胆汁淤积性肝纤维化小鼠的影响及其作用机制。方法采用2种胆汁淤积性肝纤维化模型,0.1%DDC喂养C57BL/6小鼠8周,第5周起灌胃给予黄芪总苷112、56 mg/kg和奥贝胆酸4周;Mdr2^(-/-)小鼠8周龄时灌胃给予黄芪总苷56、28 mg/kg和奥贝胆酸3周,对照组和模型组分别灌胃给予等体积蒸馏水。给药结束后检测各组小鼠肝质量与肝脏系数、血清肝功能、肝组织病理学变化和肝组织纤维化相关指标的表达。结果与对照组比较,DDC和Mdr2^(-/-)模型组小鼠肝质量和肝脏系数均升高(P<0.01),血清ALT、AST、ALP活性和TBA、胆红素水平均升高(P<0.01),肝组织病理可见结构紊乱、大量炎性细胞浸润,汇管区胶原沉积,胶原阳性面积和肝组织HYP水平均增加(P<0.01),肝组织α-SMA、Col1a1、Col4a1和TGF-β1表达均升高(P<0.01),SIRT1表达降低(P<0.01)。在2种模型中,与模型组比较,黄芪总苷56 mg/kg组小鼠肝质量和肝脏系数均降低(P<0.05,P<0.01),血清ALT、AST、ALP活性和TBA、胆红素等水平均降低(P<0.05,P<0.01),肝脏损伤明显改善,胶原沉积减少,胶原阳性面积和肝组织HYP水平均减少(P<0.05,P<0.01),肝组织α-SMA、Col1a1、Col4a1和TGF-β1表达降低(P<0.05,P<0.01),SIRT1表达升高(P<0.05,P<0.01)。结论56 mg/kg黄芪总苷可有效改善胆汁淤积性肝纤维化,其作用机制与促进SIRT1表达相关。 展开更多

关键词 黄芪总苷 胆汁淤积 肝纤维化 沉默信息调节因子1(SIRT1) 转化生长因子β(TGF-β)

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GDC-0449在CCl_(4)联合二乙酰氨基芴诱导肝纤维化大鼠模型中的作用 被引量：1

12

作者 胡永红 肖准 +7 位作者 付亚东 梁悦 张霖璋 刘伟 慕永平 刘成海 刘平 陈佳美 《临床肝胆病杂志》 CAS 北大核心 2022年第2期334-341,共8页

目的研究Hedgehog信号通路抑制剂维莫德吉(GDC-0449)对CCl_(4)联合二乙酰氨基芴(2-AAF)诱导的大鼠肝纤维化的干预作用。方法将18只Fisher344雌性大鼠随机分为正常组、CCl_(4)联合2-AAF模型组(CCl_(4)/2-AAF组)和GDC-0449组,每组6只。CCl... 目的研究Hedgehog信号通路抑制剂维莫德吉(GDC-0449)对CCl_(4)联合二乙酰氨基芴(2-AAF)诱导的大鼠肝纤维化的干预作用。方法将18只Fisher344雌性大鼠随机分为正常组、CCl_(4)联合2-AAF模型组(CCl_(4)/2-AAF组)和GDC-0449组,每组6只。CCl_(4)/2-AAF组和GDC-0449组大鼠按2 mL/kg体质量皮下注射30%CCl_(4)-橄榄油溶液,每周2次,持续造模6周;自第7周始,在注射CCl_(4)-橄榄油溶液同时予2-AAF(100 mg·kg^(-1)·d^(-1))灌胃,同时GDC-0449组大鼠按25 mg·kg^(-1)·d^(-1)灌胃干预,正常组大鼠予等体积橄榄油溶液注射及生理盐水灌胃,9周末处死取材。HE染色和天狼猩红(SR)染色观察各组大鼠肝组织病理及胶原沉积变化,SR阳性染色面积半定量分析和Ishak评分评估纤维化程度;碱水解法测定肝组织羟脯氨酸(Hyp)水平;免疫组化、Western Blot、实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测肝组织α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ)、Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)、细胞角蛋白(CK)19、CK7、上皮细胞黏附分子(Epcam)及Hedgehog信号通路表达变化;免疫荧光共染观察CK19和卵圆细胞标志物6(OV6)共定位情况。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与正常组相比,CCl_(4)/2-AAF组大鼠肝组织炎性细胞聚集、胶原纤维沉积明显,存在明显的假小叶结构;肝组织Hyp水平和胶原阳性面积比显著增加(P值均<0.05),Ishak评分显著上升(P<0.05);α-SMA、Col-Ⅰ、Col-Ⅳ、Epcam、CK19、CK7、跨膜转运蛋白Smoothened(Smo)、Hedgehog配体Desert Hedgehog(Dhh)、Indian Hedgehog结合膜受体Patched(Ptch2)、胶质瘤相关致癌基因(Gli1、Gli2、Gli3)的表达显著增多(P值均<0.05);免疫荧光共染显示CCl_(4)/2-AAF组大鼠肝组织内CK19阳性细胞均表达OV6,且较正常组显著增多。与CCl_(4)/2-AAF组相比,GDC-0449组肝组织炎性细胞聚集、胶原沉积明显减少;肝组织Hyp水平、胶原阳性面积比显著降低(P值均<0.05),Ishak评分显著下降(P<0.05);α-SMA、Epcam、CK19、CK7、Smo、Ptch2、Gli1、Gli2和Gli3的表达显著减少(P值均<0.05);免疫荧光共染显示肝组织内共表达OV6与CK19的阳性细胞数显著减少。结论Hedgehog信号通路抑制剂GDC-0449显著抑制了CCl_(4)/2-AAF诱导的大鼠肝纤维化进展,且其作用机制与抑制肝星状细胞活化、胶原沉积,阻抑肝祖细胞活化增殖,并抑制其向胆管上皮细胞分化有关。 展开更多

关键词 肝硬化 HEDGEHOG信号通路 大鼠 近交F344

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扶正化瘀方成分配伍对CCl_(4)诱导小鼠肝纤维化的治疗作用 被引量：1

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作者 付亚东 肖准 +7 位作者 胡永红 刘伟 高思琦 周小茜 陈高峰 王晓柠 陈佳美 刘平 《中成药》 CAS CSCD 北大核心 2023年第8期2706-2713,共8页

目的探讨扶正化瘀方成分配伍(PA方)抗CCl_(4)诱导的小鼠肝纤维化的治疗作用。方法采用CCl_(4)诱导的6周小鼠肝纤维化模型,运用均匀设计法以肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积为评价指标,获得PA方最佳配比,再对PA方作5个剂量水平的量... 目的探讨扶正化瘀方成分配伍(PA方)抗CCl_(4)诱导的小鼠肝纤维化的治疗作用。方法采用CCl_(4)诱导的6周小鼠肝纤维化模型,运用均匀设计法以肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积为评价指标,获得PA方最佳配比,再对PA方作5个剂量水平的量-效实验,明确PA方最佳剂量和配伍效应。结果均匀设计实验表明,与模型组比较,PA5组小鼠血清ALT、AST活性降低(P<0.01),肝组织炎性损伤减轻,肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积降低(P<0.01)。量-效实验表明,PA方量-效关系呈非线性,与模型组比较,1/4 PA组小鼠肝组织炎性损伤减轻,肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积降低(P<0.01)。当PA方剂量高于1/4 PA时,PA方量-效关系在一定剂量范围内呈减弱态势。配伍效应实验表明,与模型组比较,PA方组小鼠肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积降低(P<0.01),并优于其成分丹酚酸B和苦杏仁苷单用(P<0.05);PA方可降低模型小鼠肝组织α-SMA、Desmin、Col-Ⅰ的表达(P<0.05),抑制TGF-β1/Smad3信号通路活性(P<0.05)。结论PA方具有显著的抗CCl_(4)诱导的小鼠肝纤维化作用,量-效关系呈非线性,其部分作用机制可能是抑制TGF-β1/Smad3信号通路活性,抑制HSCs细胞的活化。 展开更多

关键词 扶正化瘀方成分配伍(PA方) 丹酚酸B 苦杏仁苷 肝纤维化 配伍效应 TGF-β1/Smad3

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