拉帕替尼合成工艺研究 被引量：11

1

作者 张庆文 周后元 尤启冬 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2010年第4期317-320,共4页

报道了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(1)的合成工艺研究。以6-碘喹唑啉-4-酮(3)为起始原料,依次经氯化反应(收率88%)、与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶联反应(收率96%)、与2-(甲砜基)乙胺的还原胺化(收率94%)、与一水合对甲苯磺酸成... 报道了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(1)的合成工艺研究。以6-碘喹唑啉-4-酮(3)为起始原料,依次经氯化反应(收率88%)、与5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶联反应(收率96%)、与2-(甲砜基)乙胺的还原胺化(收率94%)、与一水合对甲苯磺酸成盐(收率87%)和四氢呋喃-水(8∶2)结晶(收率70%)等5步操作制备目标产物1,总收率48%。各中间体和目标产物经1HNMR、13CNMR、ESI-MS表征。在工艺优化中革除了柱色谱及对环境不友好的过量氯化剂、含卤溶剂,采用易于回收的非均相催化剂钯炭替代昂贵和难以处理的均相催化剂。所研制的合成工艺路线各步收率均较高,而且操作简便,无需特殊试剂和条件,预期适合工业化生产的要求。 展开更多

关键词 拉帕替尼 酪氨酸激酶抑制剂 合成工艺 分子靶向治疗 抗肿瘤药

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原子吸收光谱法测定化学原料药(对甲苯磺酸拉帕替尼)中的钯 被引量：5

2

作者 池海涛 徐聪 +4 位作者 黄伟 赵毅 贺俊智 王尉 王欣欣 《中国标准化》 2018年第A01期237-240,共4页

本文通过配制钯系列标准溶液,采用标准曲线法,验证了标准曲线方程和相关系数、钯回收率及检出限和定量限。结果确定该方法的相关系数为0.999以上,钯回收率较好,在92%～98%之间。方法检出限为0.0297 mg/kg,方法定量限为0.0899mg/kg,RSD值... 本文通过配制钯系列标准溶液,采用标准曲线法,验证了标准曲线方程和相关系数、钯回收率及检出限和定量限。结果确定该方法的相关系数为0.999以上,钯回收率较好,在92%～98%之间。方法检出限为0.0297 mg/kg,方法定量限为0.0899mg/kg,RSD值为2.45%。该法可以完全用于原料药(对甲苯磺酸拉帕替尼)中钯催化剂钯残留的测定,可为药品(对甲苯磺酸拉帕替尼)的质量控制提供依据。 展开更多

关键词 石墨炉原子吸收光谱法 对甲苯磺酸拉帕替尼 含量测定 钯

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拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌细胞凋亡的机制探讨 被引量：2

3

作者 张红 毛晓韵 +2 位作者 林哲洙 房月 金锋 《山东医药》 CAS 北大核心 2011年第50期1-3,共3页

目的探讨拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌细胞株SKBR-3凋亡的机制。方法取处于对数生长期的SKBR-3细胞,接种于96孔板。随机分为实验组和对照组,每组设6个复孔。实验组加入终浓度500μg/L拉帕替尼,对照组加入含DMSO无血清的DMEM培养液。培... 目的探讨拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌细胞株SKBR-3凋亡的机制。方法取处于对数生长期的SKBR-3细胞,接种于96孔板。随机分为实验组和对照组,每组设6个复孔。实验组加入终浓度500μg/L拉帕替尼,对照组加入含DMSO无血清的DMEM培养液。培养24、48、72 h后,采用MTT法检SKBR-3生存率,用流式细胞仪检测两组细胞凋亡情况,Western blot法检测磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)及survivin蛋白。结果拉帕替尼作用24、48、72 h时SKBR-3生存率分别为100%、69.4%、62.0%(P均<0.05)。实验组细胞凋亡率为10.48%,明显高于对照组的2.14%(P<0.05);实验组p-AKT与survivin蛋白相对表达量为0.49±0.12、0.51±0.38,明显低于对照组的1.46±0.13、0.89±0.36(P均<0.05)。结论拉帕替尼诱导Her-2高表达乳腺癌SKBR-3细胞凋亡的机制与其下调p-AKT、survivin蛋白表达有关。 展开更多

关键词 人表皮生长因子受体2 乳腺癌 拉帕替尼 细胞凋亡 磷酸化蛋白激酶B 生存素

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拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过表达晚期乳腺癌的疗效评价 被引量：6

4

作者 于丁 廖宁 《循证医学》 CSCD 2008年第3期140-142,共3页

1 文献来源 Lapatinib plus Capecitabine for Her2-positive advanced breast cancer[J]．NEngl J Med，2006，355（26）：2733-2743．

关键词 晚期乳腺癌 Ⅲ期随机临床试验 拉帕替尼 卡培他滨 曲妥珠单抗

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拉帕替尼和阿司匹林双联化合物的设计、合成及其体外活性研究 被引量：1

5

作者 袁盼盼 郭凯丽 +5 位作者 姚琳 过晓芳 刘继平 王斌 王国全 朱星枚 《中国医药导报》 CAS 2023年第16期16-20,共5页

目的设计、合成拉帕替尼和阿司匹林双联化合物,探究其体外活性。方法采用拼合原理,以拉帕替尼和阿司匹林为原料合成孪药(CompdⅠ)。将人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌细胞BT474分为空白组、阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组。CC... 目的设计、合成拉帕替尼和阿司匹林双联化合物,探究其体外活性。方法采用拼合原理,以拉帕替尼和阿司匹林为原料合成孪药(CompdⅠ)。将人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌细胞BT474分为空白组、阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组。CCK-8法和平板克隆法测定半数抑制浓度(IC_(50))和细胞克隆形成率;分子对接考察CompdⅠ与AMPK/mTOR通路蛋白及环氧合酶1蛋白的结合情况;Western blot揭示AMPK/mTOR通路蛋白的表达水平。结果以拉帕替尼和阿司匹林为原料经过缩合反应合成CompdⅠ,产率为78%,熔点为101.7~102.7℃。培养24、48、72 h,CompdⅠ与拉帕替尼和阿司匹林的IC_(50)比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与空白组比较,阿司匹林组、拉帕替尼组、CompdⅠ组的克隆形成率更低;与阿司匹林组、拉帕替尼组比较,CompdⅠ组的克隆形成率更低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。CompdⅠ与表皮生长因子受体(EGFR)、HER2、AMPK、Akt1和mTOR结合能绝对值均≥5 kcal/mol,与EFGR、Akt1、mTOR对接能较拉帕替尼更低,但与环氧合酶1不能结合。与空白组比较,CompdⅠ组和拉帕替尼组EGFR、HER2、p-Akt1-Ser124、p-Akt1-Ser169、Akt1、p-mTOR及mTOR下调,阿司匹林组p-Akt1-Ser169、p-mTOR下调,CompdⅠ组p-AMPK和AMPK上调,拉帕替尼组AMPK上调,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与拉帕替尼组比较,CompdⅠ组p-AMPK上调,差异有高度统计学意义(P<0.01)。结论CompdⅠ有更强的抗HER2阳性乳腺癌增殖活性,其主要通过激动AMPK,抑制HER2/mTOR通路发挥作用。 展开更多

关键词 阿司匹林 拉帕替尼 孪药 分子对接 HER2阳性乳腺癌

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抗癌药物拉帕替尼两个杂质的合成 被引量：1

6

作者 王长斌 夏晓君 +1 位作者 刘亚方 刘文涛 《食品与药品》 CAS 2014年第4期245-247,共3页

目的合成抗癌药物拉帕替尼的两个杂质。方法以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺为起始原料,经Suzuki偶联反应,得到N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺,直接与还原剂NaBH(OAc)3反应,... 目的合成抗癌药物拉帕替尼的两个杂质。方法以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺为起始原料,经Suzuki偶联反应,得到N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺,直接与还原剂NaBH(OAc)3反应,得到特定杂质N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]-6-(5-羟甲基呋喃-2-基)-4-喹唑啉胺;起始原料经Suzuki反应后,与2-甲砜基乙胺反应,在NaBH(OAc)3作用下得粗品,经制备液相分离,得到另一特定杂质双[[5-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]呋喃-2-基]甲基][2-(甲磺酰基)乙基]胺。结果两个目标物经质谱(MS),核磁共振氢谱(1H NMR)确证其化学结构。结论合成的两个杂质可作为拉帕替尼质量控制对照品,本工艺操作可行,原料易得。 展开更多

关键词 杂质 拉帕替尼 合成

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小檗胺联合拉帕替尼对三阴性乳腺癌细胞增殖和凋亡的影响 被引量：6

7

作者 朱激扬 陈华 +1 位作者 徐燕芳 邵锦晖 《中国医药导报》 CAS 2020年第20期123-126,共4页

目的研究小檗胺联合拉帕替尼对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖和凋亡的影响。方法MTT法检测不同浓度的小檗胺和拉帕替尼单独用药及联合用药对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖抑制作用;采用CompuSyn软件分析不同剂量组联合用药的联合... 目的研究小檗胺联合拉帕替尼对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖和凋亡的影响。方法MTT法检测不同浓度的小檗胺和拉帕替尼单独用药及联合用药对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖抑制作用;采用CompuSyn软件分析不同剂量组联合用药的联合指数CI,确定最佳联合方案;将细胞随机分为4组:空白对照组、小檗胺组、拉帕替尼组以及联合用药组,用筛选出的最佳联合剂量分别进行药物干预,流式细胞术检测各组细胞的凋亡情况。结果相对于单独用药,小檗胺和拉帕替尼联合用药能够更加显著地抑制MDA-MB-231细胞增殖,差异有统计学意义(P<0.05);CompuSyn软件分析结果显示各个剂量联合用药的CI值均<1,表明两药具有协同抑制的作用,选择CI值最小的剂量组进行后续实验;与空白对照组比较,小檗胺组与拉帕替尼组细胞总凋亡率增加,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),与小檗胺组和拉帕替尼组比较,联合用药组细胞总凋亡率增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论小檗胺联合拉帕替尼能够增强对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖抑制作用以及诱导凋亡作用。 展开更多

关键词 小檗胺 拉帕替尼 三阴性乳腺癌 增殖 凋亡

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激光散射测定甲苯磺酸拉帕替尼粒度方法的建立和验证 被引量：2

8

作者 刘亚方 张治云 +3 位作者 郭新艳 王静 王帆 杨琪 《食品与药品》 CAS 2023年第2期119-122,共4页

目的 建立激光散射法测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药的粒度分布。方法 采用Malvern Mastersizer 2000型激光粒度分析仪及Hydro 2000MU型湿法进样器,样品采用2%十二烷基硫酸钠分散,样品折射率1.5,样品吸收率1,遮光比8%~20%,超声50 s,循环速... 目的 建立激光散射法测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药的粒度分布。方法 采用Malvern Mastersizer 2000型激光粒度分析仪及Hydro 2000MU型湿法进样器,样品采用2%十二烷基硫酸钠分散,样品折射率1.5,样品吸收率1,遮光比8%~20%,超声50 s,循环速度2000 r/min,样品测量5次。结果 d(0.5)值的RSD均小于3%,d(0.1)和d(0.9)值的RSD均小于5%。结论 本法可准确测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药的粒度。 展开更多

关键词 甲苯磺酸拉帕替尼 激光散射法 粒度

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敲低EEF1A2增强拉帕替尼对HER2+乳腺癌细胞的药效

9

作者 梁馨予 刘佳君 刘建文 《华东理工大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第1期59-69,共11页

探究乳腺癌中翻译延伸因子1α2(EEF1A2)与HER2之间的潜在关系。通过TCGA(TheCancerGenomeAtlas)分析EEF1A2mRNA在乳腺癌中的表达情况;利用MTT(噻唑蓝)、克隆形成和Transwell实验方法检测了HER2+乳腺癌细胞SKBR3和MDA-MB-453在EEF1A2蛋... 探究乳腺癌中翻译延伸因子1α2(EEF1A2)与HER2之间的潜在关系。通过TCGA(TheCancerGenomeAtlas)分析EEF1A2mRNA在乳腺癌中的表达情况;利用MTT(噻唑蓝)、克隆形成和Transwell实验方法检测了HER2+乳腺癌细胞SKBR3和MDA-MB-453在EEF1A2蛋白表达敲低及拉帕替尼处理后的增殖、迁移和凋亡情况。结果表明EEF1A2 mRNA在HER2+乳腺癌组织中高表达,并降低了HER2+乳腺癌患者的总生存率;同时,SKBR3和MDA-MB-453细胞中EEF1A2敲低会增强拉帕替尼对细胞体外增殖、迁移和侵袭的抑制,以及对凋亡的促进。Western blot实验结果表明,下调EEF1A2会增强拉帕替尼对HER2+乳腺癌细胞中HER2/AKT通路的抑制。EEF1A2蛋白可成为改善拉帕替尼治疗HER2+乳腺癌效果的潜在靶标。 展开更多

关键词 乳腺癌 翻译延伸因子1α2 HER2 AKT 拉帕替尼

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拉帕替尼的合成工艺改进 被引量：1

10

作者 王长斌 纪红英 +1 位作者 蒋贺纯 刘文涛 《食品与药品》 CAS 2015年第4期244-246,共3页

目的改进拉帕替尼的合成工艺。方法以N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺为原料,经Suzuki偶联,再与对甲苯磺酸成单盐。再经加成,还原,与对甲苯磺酸成双盐。四氢呋喃/水中自然降温,生成拉帕替尼。结果通过熔点测定、HPL... 目的改进拉帕替尼的合成工艺。方法以N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺为原料,经Suzuki偶联,再与对甲苯磺酸成单盐。再经加成,还原,与对甲苯磺酸成双盐。四氢呋喃/水中自然降温,生成拉帕替尼。结果通过熔点测定、HPLC、质谱、1H NMR、元素分析、红外分析、对甲苯磺酸含量和水分含量测定等方法确证目标物结构。结论本工艺操作简单,适合工业化生产。 展开更多

关键词 拉帕替尼 工艺 改进

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LC-MS/MS法测定遗传毒性杂质4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺 被引量：1

11

作者 王秀珍 王帆 +1 位作者 王洪臣 杨海霞 《食品与药品》 CAS 2018年第2期102-105,共4页

目的建立液质联用方法测定甲苯磺酸拉帕替尼及片中遗传毒性杂质4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺的含量。方法采用C_8色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以水(A)-甲醇(B)为流动相,采用梯度洗脱(0~3min,40%B→90%B;3~8 min,90%B→95%B),流速0.7 ... 目的建立液质联用方法测定甲苯磺酸拉帕替尼及片中遗传毒性杂质4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺的含量。方法采用C_8色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以水(A)-甲醇(B)为流动相,采用梯度洗脱(0~3min,40%B→90%B;3~8 min,90%B→95%B),流速0.7 ml/min,柱温30℃;ESI离子源,正离子扫描方式,多反应监测(MRM)模式扫描,检测离子通道为m/z:252.1→143.1。结果 4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺浓度在0.24~103.89 ng/ml范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.9996);定量限为0.24 ng/ml;检出限为0.072 ng/ml;平均加样回收率为100.98%,RSD为2.58%(n=9)。结论本方法专属性强、灵敏度高、准确度好,可用于甲苯磺酸拉帕替尼及片中杂质4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺的测定。 展开更多

关键词 甲苯磺酸拉帕替尼 4-(3-氟苯甲氧基)-3-氯苯胺 高效液相色谱-质谱联用 痕量杂质检测

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Pd-PAN催化制备拉帕替尼中间体的研究

12

作者 杨沛 刘碧林 +1 位作者 薛莉君 杨洋 《化学研究与应用》 CAS CSCD 北大核心 2019年第8期1474-1481,共8页

本文以N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺为起始原料,经自制聚苯胺负载钯催化剂(Pd-PAN)催化Suzuki偶联反应制备N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-((5-甲酰基)呋喃-2-基)-4-喹唑啉胺。对Pd-PAN的结构和理化性能进行表征... 本文以N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺为起始原料,经自制聚苯胺负载钯催化剂(Pd-PAN)催化Suzuki偶联反应制备N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-((5-甲酰基)呋喃-2-基)-4-喹唑啉胺。对Pd-PAN的结构和理化性能进行表征。通过正交实验确定最佳反应条件:80℃下,催化剂与底物质量比为1∶40,乙醇溶剂体系进行Suzuki偶联反应。Pd-PAN回收使用5次,产物的转化率保持在85%以上。以此中间体合成拉帕替尼,通过熔点测定、HPLC、质谱、1H-NMR对终产物进行了结构确证。本工艺操作简单,产品质量稳定,适于工业扩大生产。 展开更多

关键词 拉帕替尼 中间体 聚苯胺负载钯

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