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基于内质网应激-FXR途径探讨山柰酚改善高脂饮食诱导的肝脏脂质沉积的机制
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作者 周诗楠 梁露 +2 位作者 钟文艳 陈晶晶 肖莉 《实用医学杂志》 北大核心 2025年第16期2481-2488,共8页
目的本实验基于内质网应激-FXR途径探讨山柰酚(kaempferol,KAE)对高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂质沉积的保护作用及其机制。方法高脂饲料喂养C57BL/6J雄性小鼠22周建立慢性非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)模型,同... 目的本实验基于内质网应激-FXR途径探讨山柰酚(kaempferol,KAE)对高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂质沉积的保护作用及其机制。方法高脂饲料喂养C57BL/6J雄性小鼠22周建立慢性非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)模型,同时以不同浓度的KAE灌胃8周进行干预。评估肝脏脂质沉积变化,检测肝脏内质网应激相关蛋白表达,法尼醇X受体(farnesoid x receptor,FXR)信号活化情况和脂质合成相关基因的表达。在体外,以棕榈酸(palmitic acid,PA)刺激AML-12细胞诱导肝细胞脂质沉积。用siRNA干扰AML-12细胞FXR的表达,以评估KAE对内质网应激-FXR信号途径的作用。结果KAE显著抑制了高脂饮食引起的小鼠体质量快速增长,降低血清总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)含量和谷丙转氨酶(ALT)活性(P<0.05),有效改善肝脏大面积脂质沉积现象,对NASH小鼠肝脏脂质沉积具有保护作用。KAE降低肝脏GRP78、CHOP、p-PERK蛋白表达(P<0.05),促进FXR及其活化标记蛋白质SHP的表达(P<0.05),从而抑制脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)的表达(P<0.01),降低肝脏的脂合成。细胞实验显示,KAE能够降低PA暴露下AML-12细胞的内质网应激反应,提高FXR的表达和活性,抑制FASN的表达,进而抑制脂质合成。而FXR的敲除消除了KAE对SHP的促进作用和SHP介导的SREBP1c表达的抑制,进而消除了KAE对PA作用下AML-12细胞脂质沉积的保护作用。结论KAE通过缓解高脂环境下肝细胞的内质网应激,促进FXR/SHP信号通路,从而抑制脂质合成,改善肝脏脂质沉积,提示KAE具有成为防治NASH肝脏脂质沉积药物的潜力。 展开更多
关键词 山柰酚 内质网应激 fxr 非酒精性脂肪性肝炎 脂肪沉积
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高通量筛选研究茯砖茶对FXR模型的作用 被引量:33
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作者 傅冬和 刘仲华 +3 位作者 黄建安 陈金华 蔡正安 赵淑娟 《食品科学》 EI CAS CSCD 北大核心 2007年第5期331-334,共4页
将茯砖茶水提液分别用三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取,制得三氯甲烷层、乙酸乙酯层、正丁醇层及水层样品,茶渣用95%的乙醇提取,制得乙醇提取物,通过高通量药物筛选测定各样品对法尼酯衍生物X受体(FXR)模型的激活和抑制作用,研究茯砖茶... 将茯砖茶水提液分别用三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取,制得三氯甲烷层、乙酸乙酯层、正丁醇层及水层样品,茶渣用95%的乙醇提取,制得乙醇提取物,通过高通量药物筛选测定各样品对法尼酯衍生物X受体(FXR)模型的激活和抑制作用,研究茯砖茶的降脂减肥功效,结果显示茯砖茶各部份对FXR都有抑制作用,乙酸乙酯层样品激活作用较明显,从中分离制得儿茶素EGCG及ECG单体对FXR模型有很好的激活作用,证明茯砖茶有较强的降脂功能,有望开发成天然的降脂药物。茯砖茶中其他活性成分的分离有待进一步进行。 展开更多
关键词 茯砖茶 法尼酯衍生物x受体(fxr) 高通量药物筛选
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沙棘熊果酸对酒精性肝损伤大鼠肝FXR信号通路的影响 被引量:10
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作者 孙悦 张文龙 +3 位作者 李楠 郭少龙 高龙 戈娜 《食品工业科技》 CAS 北大核心 2023年第5期363-370,共8页
目的:初步探讨沙棘熊果酸对酒精性肝损伤大鼠肝法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)信号通路关键蛋白表达的影响。方法:6周龄SPF级SD大鼠随机分为4组,每组9只,分别为正常对照组、酒精模型组、熊果酸对照组和熊果酸+酒精组,干预时间为... 目的:初步探讨沙棘熊果酸对酒精性肝损伤大鼠肝法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)信号通路关键蛋白表达的影响。方法:6周龄SPF级SD大鼠随机分为4组,每组9只,分别为正常对照组、酒精模型组、熊果酸对照组和熊果酸+酒精组,干预时间为8周。采用苏木精-伊红(H&E)染色法观察大鼠肝组织病理学变化;测定大鼠血清中谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartateaminotransferase,AST)活力和血清总胆汁酸(Total bile acid,TBA)、肝脏甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)含量;酶联免疫吸附(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清细胞因子肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(Interleukin 1β,IL-1β)、白细胞介素10(Interleukin 10,IL-10)含量;免疫印迹法(Western blotting)测定大鼠肝FXR信号通路相关蛋白表达情况。结果:与正常对照组相比,酒精模型组大鼠肝脏存在大小不一的脂肪空泡和大量炎性细胞浸润;血清ALT、AST活力,TNF-ɑ、IL-1β水平,TBA含量和肝脏TG、TC含量均显著升高(P<0.05)、IL-10水平显著下降(P<0.05)。经熊果酸干预后,肝脏脂肪变性得到明显改善,炎性细胞浸润减少;血清ALT、AST活力,TNF-α、IL-1β水平,TBA含量和肝脏TG含量均有不同程度的显著下降(P<0.05),IL-10水平显著提高(P<0.05)。Western blotting结果显示,与正常对照组相比,模型组大鼠肝脏FXR蛋白表达显著降低(P<0.05),CYP7A1和SREBP-1c蛋白表达均显著升高(P<0.05);而经熊果酸干预后,FXR蛋白表达明显提高,CYP7A1及SREBP-1c蛋白表达明显下调,且差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:沙棘熊果酸能够明显改善酒精诱导的肝脏损伤,其作用机制可能与上调肝FXR、抑制CYP7A1和SREBP-1c的蛋白表达,从而维胆汁酸稳态、调节脂质代谢有关。 展开更多
关键词 沙棘熊果酸 酒精性肝损伤 肝法尼醇x受体(fxr) 胆汁酸 脂质代谢
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在APAP、TAA诱导的肝细胞药物性损伤中C/EBPβ对FXR的调控机制
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作者 洪炜龙 彭旭云 +3 位作者 杨帆 李攀龙 梁伟铖 叶志强 《暨南大学学报(自然科学与医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2022年第3期332-340,共9页
目的:通过生物信息学分析寻找对乙酰氨基酚(APAP)诱导药物性肝损伤(DILI)过程中的关键基因,并研究在APAP、硫代乙酰胺(TAA)介导的小鼠肝细胞药物性损伤中,CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)对法尼醇X受体(FXR)的调控机制。方法:采用生信... 目的:通过生物信息学分析寻找对乙酰氨基酚(APAP)诱导药物性肝损伤(DILI)过程中的关键基因,并研究在APAP、硫代乙酰胺(TAA)介导的小鼠肝细胞药物性损伤中,CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)对法尼醇X受体(FXR)的调控机制。方法:采用生信分析筛选APAP诱导的DILI模型中的关键基因;通过RT-qPCR、Western blot法检测不同浓度的TAA(0、13、33 mmol/L)、APAP(0、2、5μmol/L)对小鼠肝细胞AML12中C/EBPβ及FXR的mRNA及蛋白水平表达的影响。针对C/EBPβ基因设计两条不同的shRNA,并分别克隆至pLKO载体,用于构建C/EBPβ稳定敲低的AML12细胞系;通过流式细胞术分析TAA、APAP对AML12细胞凋亡的影响。结果:(1)FXR是APAP所致DILI模型中的关键性基因;(2)TAA和APAP导致AML12小鼠肝细胞损伤中FXR的mRNA及蛋白表达水平均显著降低;(3)TAA和APAP导致AML12小鼠肝细胞损伤中C/EBPβ蛋白表达水平显著降低;(4)C/EBPβ稳定敲低的AML12细胞系中FXR的mRNA水平显著下调。(5)奥贝胆酸(OCA)可以抑制凋亡基因聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的表达。结论:在TAA及APAP诱导的肝细胞损伤中,C/EBPβ可能是调控FXR的关键基因。 展开更多
关键词 药物性肝损伤 法尼醇x受体 对乙酰氨基酚 硫代乙酰胺 CCAAT/增强子结合蛋白β
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FXR通过调控脂滴蛋白PLIN5延缓纤维化的调控机制
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作者 黄晓霞 郑志民 +5 位作者 庞碧滢 黄娜娜 李馨 熊文婷 孔波 刘吉升 《海南医学院学报》 2023年第12期890-898,共9页
目的:本研究旨在揭示法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)通过调控脂滴包被蛋白5(perilipin 5, PLIN5)从而延缓肝纤维化的调控机制。方法:利用生物信息学预测PLIN5基因上游的FXR反应元件(FXR response element, FXRE),构建双荧光素... 目的:本研究旨在揭示法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)通过调控脂滴包被蛋白5(perilipin 5, PLIN5)从而延缓肝纤维化的调控机制。方法:利用生物信息学预测PLIN5基因上游的FXR反应元件(FXR response element, FXRE),构建双荧光素酶报告基因体系以检测所预测位点与FXR的结合效应;使用转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)诱导人肝星状细胞LX-2构建肝纤维化模型;过表达FXR或PLIN5后,qPCR和Western blot检测PLIN5、α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)和I型胶原蛋白(collagenⅠ)mRNA水平和蛋白水平;油红O染色检测脂滴的生成,定量检测甘油三酯(triglyceride,TG)的含量。结果:确定了PLIN5基因启动子区域含有已知的反向重复序列-1(inverted repeats-1,IR-1);FXR激活后能够上调LX-2中PLIN5的基因表达(P<0.01);过表达PLIN5能够促进脂滴的形成,TG含量的增加,并显著降低TGF-β1诱导的纤维化基因的表达(P<0.05);FXR激活后没有显示出抑制LX-2活化的作用。结论:PLIN5基因上游存在已知的FXRE位点能与FXR结合,PLIN5过表达能促进脂滴的形成和抑制LX-2细胞的活化,FXR可能是通过调控PLIN5的表达部分抑制肝纤维化。 展开更多
关键词 fxr PLIN5 脂滴 肝星状细胞 肝纤维化
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补肾健脾方介导法尼醇X受体抑制肝癌细胞AH-130诱导大鼠恶病质的作用及其机制 被引量:1
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作者 冯思棋 钟薏 +5 位作者 李诗颖 李芸 吴中华 汤晓雯 周张杰 吴婷婷 《中国肿瘤生物治疗杂志》 CSCD 北大核心 2024年第12期1204-1210,共7页
目的:探讨补肾健脾方(BSJP)介导法尼醇X受体(FXR)抑制肝癌细胞AH-130诱导的癌性恶病质(CC)大鼠模型的作用及其机制。方法:腹腔注射AH-130细胞建立肝癌CC大鼠模型,实验分为空白对照组、模型对照组、FXR激动剂(CDCA)组、BSJP组和BSJP+CDC... 目的:探讨补肾健脾方(BSJP)介导法尼醇X受体(FXR)抑制肝癌细胞AH-130诱导的癌性恶病质(CC)大鼠模型的作用及其机制。方法:腹腔注射AH-130细胞建立肝癌CC大鼠模型,实验分为空白对照组、模型对照组、FXR激动剂(CDCA)组、BSJP组和BSJP+CDCA组。建模后,用CDCA、BSJP连续治疗大鼠16 d,每周称量大鼠体质量。实验结束时开腹,取腹主动脉血、粪便及附睾、腹股沟和肩胛区棕色脂肪质量。采用液相色谱-质谱法(LC-MS)检测大鼠血清和粪便中胆汁酸组分及含量,WB、qPCR法检测大鼠空肠、棕色及白色脂肪组织中FXR、Wnt家族成员10b(Wnt10b)、β-连环蛋白(β-catenin)、解偶联蛋白1(UCP-1)的表达。结果:与空白对照组相比,模型对照组大鼠体质量明显降低(P <0.01);与模型对照组相比,CDCA、BSJP、BSJP+CDCA组大鼠体质量均增加(均P <0.01)。与空白对照组相比,模型对照组附睾、腹股沟和肩胛区域及总棕色脂肪质量均上升(均P <0.05);与模型对照组相比,各治疗组大鼠附睾、腹股沟区、棕色脂肪质量均下降(均P <0.05),而肩胛区棕色脂肪组织质量下降无差异(P> 0.05);各治疗组总棕色脂肪质量均显著下降(P <0.05或P <0.01)。LC-MS分析显示,各组大鼠血清及粪便中胆汁酸组成及含量均发生改变。q PCR、WB法结果证实,与模型组相比,BSJP和BSJP+CDCA可促进大鼠回肠、棕色脂肪及白色脂肪组织中FXR mRNA和蛋白表达升高(均P <0.05),Wnt10b、β-catenin、UCP-1 mRNA和蛋白表达均下降(均P <0.05)。结论:BSJP能够抑制肝癌AH-130细胞诱导的大鼠CC,并减轻由此引起的体质量下降和棕色脂肪组织的形成,其机制可能涉及调控FXR并通过抑制棕色脂肪中与Wnt通路相关的Wnt10b、β-catenin和UCP-1的表达来实现。 展开更多
关键词 癌性恶病质 肝细胞癌 补肾健脾方 法尼醇x受体 棕色脂肪
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膳食多酚通过法呢醇X受体调节脂质代谢作用研究进展
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作者 肖娟 张瑞芬 +3 位作者 温叶杰 黄菲 张名位 孙远明 《食品科学》 EI CAS CSCD 北大核心 2017年第7期278-283,共6页
高脂血症是许多慢性疾病的基础病因,由高脂血症引发的心脑血管病等慢性疾病已成为世界性的公共健康问题。法呢醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)在胆固醇、甘油三酯等代谢上发挥的重要作用使其有望作为治疗高脂血症及相关疾病的药物靶... 高脂血症是许多慢性疾病的基础病因,由高脂血症引发的心脑血管病等慢性疾病已成为世界性的公共健康问题。法呢醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)在胆固醇、甘油三酯等代谢上发挥的重要作用使其有望作为治疗高脂血症及相关疾病的药物靶点。膳食多酚具有良好的生物活性,可以通过调节FXR及其下游脂质代谢相关靶基因的表达从而发挥调节脂质代谢的作用。本文综述了膳食多酚通过FXR调节脂质代谢的研究进展。 展开更多
关键词 多酚 脂质代谢 法呢醇x受体
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法尼酯衍生物X受体在2型糖尿病中的研究进展 被引量:2
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作者 郑金玲 石岩 +2 位作者 杨宇峰 刘军彤 李娜 《中华中医药学刊》 CAS 北大核心 2021年第6期239-244,共6页
国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,可以通过多种途径... 国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,可以通过多种途径调节血糖。回顾国内外有关法尼醇X受体介导β细胞胆汁酸代谢、影响GLP-1的分泌、抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,以及中医药干预FXR对糖脂代谢的相关研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。 展开更多
关键词 法尼醇x受体 fxr 糖尿病 糖代谢
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代谢性疾病中胆汁酸水平变化及相关治疗策略 被引量:11
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作者 况俊良 郑晓皎 +1 位作者 赵爱华 贾伟 《上海交通大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2019年第6期678-683,共6页
胆汁酸作为一种信号分子可以特异性地与胆汁酸受体(如法尼醇X受体、G蛋白偶联胆汁酸受体1)结合介导一系列生物调节反应。近年发现,胆汁酸在调节糖代谢、脂质代谢和能量代谢中扮演着十分重要的角色。在代谢性疾病的发生发展过程中,也常... 胆汁酸作为一种信号分子可以特异性地与胆汁酸受体(如法尼醇X受体、G蛋白偶联胆汁酸受体1)结合介导一系列生物调节反应。近年发现,胆汁酸在调节糖代谢、脂质代谢和能量代谢中扮演着十分重要的角色。在代谢性疾病的发生发展过程中,也常伴随着胆汁酸谱以及受体的改变。基于胆汁酸在代谢性疾病中的重要性,未来其可能成为临床诊断、预测、评价治疗效果的潜在生物标志物。该文对胆汁酸与代谢性疾病关系以及基于调节胆汁酸代谢治疗代谢性疾病进行综述。 展开更多
关键词 胆汁酸 代谢性疾病 法尼醇x受体 G蛋白偶联胆汁酸受体1 生物标志物
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胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用 被引量:7
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作者 田盟 严俊 李汛 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第5期587-594,共8页
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临... 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)、孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5,TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2,S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3(M3 muscarinic receptor,M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。 展开更多
关键词 非酒精性脂肪性肝病 胆汁酸 胆汁酸受体 法尼醇x受体
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