目的:探讨中国人群中DNA修复基因X线修复交叉互补因子3(X-ray cross-complementing group 3,XRCC3)241位点(XRCC3 Thr241Met)的基因多态性与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)遗传易感性的关联关系。方法:利用PubMed、EMBASE、万...目的:探讨中国人群中DNA修复基因X线修复交叉互补因子3(X-ray cross-complementing group 3,XRCC3)241位点(XRCC3 Thr241Met)的基因多态性与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)遗传易感性的关联关系。方法:利用PubMed、EMBASE、万方数据库、中国期刊全文数据库及维普数据库检索国内外公开发表的关于XRCC3 Thr241Met的多态性与HCC关系的所有文献。采用Meta分析的方法合并所有纳入研究的优势比(odds ratios,ORs)值及其95%可信区间(confidence intervals,CIs)。根据人群分布地区及HBV慢性感染、吸烟暴露因素的不同进行亚组分析,并分析组间异质性的可能来源。结果:本文共纳入从2008~2012年发表的随机对照研究5篇,共计HCC患者1 741例,对照2 596例。①在中国人群中,XRCC3 Thr241Met的T等位基因及变异基因型与HCC的发生存在明显的相关性(OR T vs C=1.84,95%CI:1.19~2.85,POR=0.003;ORTT vs CC=4.71,95%CI:2.14~10.34,POR<0.001;ORCT vs CC.=1.59,95%CI:1.07~2.36,POR=0.022;ORTT vs CC+CT=4.21,95%CI:2.21~8.00,POR<0.001;ORCT+TT vs CC=1.83,95%CI:1.11~3.00,POR=0.017);②在广西人群中,携带XRCC3 Thr241Met的变异等位基因及基因型的个体,其HCC的易感性明显升高(OR T vs C=2.23,95%CI:1.32~3.77,POR=0.003;ORTT vs CC=5.74,95%CI:2.33~14.14,POR<0.001;ORCT vs CC=1.91,95%CI:1.23~2.99,POR=0.004;ORTT vs CC+CT=4.63,95%CI:2.20~9.76,POR<0.001;ORCT+TT vs CC=2.29,95%CI:1.26~4.18,POR=0.007);③未发现XRCC3 Thr241Met的基因多态性与HCC发病的2种危险因素HBV慢性感染、吸烟之间存在交互作用。结论:在中国人群尤其是广西人群中,XRCC3 Thr241Met的基因多态性与HCC的发病风险有关,但不存在基因与环境的交互作用。展开更多
目的:筛选急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)潜在致病代谢物,并基于动物及细胞模型探讨α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate,αKG)调控X线修复交叉互补3蛋白(X ray repair cross-complementing protein 3,XRCC3)诱发AP的分子机制。方法:...目的:筛选急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)潜在致病代谢物,并基于动物及细胞模型探讨α-酮戊二酸(alpha-ketoglutarate,αKG)调控X线修复交叉互补3蛋白(X ray repair cross-complementing protein 3,XRCC3)诱发AP的分子机制。方法:通过孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)研究,结合两轮独立的Meta分析,从遗传学角度筛选与AP发病相关的代谢物,并采用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)方法评估代谢物与AP的因果效应。随后,构建C57BL/6小鼠AP动物模型及AR42J细胞模型,分别通过腹腔注射αKG和培养基共培养的方式,验证其对胰腺腺泡细胞损伤及炎症反应的影响。检测指标包括细胞活性、炎症因子水平、组织病理学变化。此外,利用RNA测序分析αKG处理前后AR42J细胞的全转录组差异,并通过免疫组化、Western blot等技术验证XRCC3的表达变化及其在AP发病中的作用。结果:MR研究及Meta分析结果显示,αKG与AP发病存在正向因果关系,而吲哚丙酸(indolepropionate,INDO)则表现出潜在的保护作用。细胞实验表明,10μmol/L的αKG可显著抑制AR42J细胞活性,并促进白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等炎症因子的分泌。动物模型中,腹腔注射αKG可诱导小鼠AP的发生,表现为胰腺组织水肿、腺泡细胞损伤及血清炎症因子水平升高。全转录组测序结果表明αKG通过抑制XRCC3的表达,削弱DNA损伤修复能力,从而加剧胰腺腺泡细胞损伤。免疫组化和Western blot显示αKG处理后AR42J细胞中XRCC3表达显著下调,此外,过表达XRCC3可在一定程度上逆转αKG对腺泡细胞的损伤作用。结论:本研究首次在遗传学层面证实αKG是AP的致病代谢物,其通过抑制XRCC3介导的DNA修复通路,加剧胰腺腺泡细胞损伤及炎症反应。该发现为AP的代谢机制研究提供了新视角,提示靶向αKG-XRCC3轴可能成为潜在治疗策略。展开更多
文摘目的:探讨中国人群中DNA修复基因X线修复交叉互补因子3(X-ray cross-complementing group 3,XRCC3)241位点(XRCC3 Thr241Met)的基因多态性与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)遗传易感性的关联关系。方法:利用PubMed、EMBASE、万方数据库、中国期刊全文数据库及维普数据库检索国内外公开发表的关于XRCC3 Thr241Met的多态性与HCC关系的所有文献。采用Meta分析的方法合并所有纳入研究的优势比(odds ratios,ORs)值及其95%可信区间(confidence intervals,CIs)。根据人群分布地区及HBV慢性感染、吸烟暴露因素的不同进行亚组分析,并分析组间异质性的可能来源。结果:本文共纳入从2008~2012年发表的随机对照研究5篇,共计HCC患者1 741例,对照2 596例。①在中国人群中,XRCC3 Thr241Met的T等位基因及变异基因型与HCC的发生存在明显的相关性(OR T vs C=1.84,95%CI:1.19~2.85,POR=0.003;ORTT vs CC=4.71,95%CI:2.14~10.34,POR<0.001;ORCT vs CC.=1.59,95%CI:1.07~2.36,POR=0.022;ORTT vs CC+CT=4.21,95%CI:2.21~8.00,POR<0.001;ORCT+TT vs CC=1.83,95%CI:1.11~3.00,POR=0.017);②在广西人群中,携带XRCC3 Thr241Met的变异等位基因及基因型的个体,其HCC的易感性明显升高(OR T vs C=2.23,95%CI:1.32~3.77,POR=0.003;ORTT vs CC=5.74,95%CI:2.33~14.14,POR<0.001;ORCT vs CC=1.91,95%CI:1.23~2.99,POR=0.004;ORTT vs CC+CT=4.63,95%CI:2.20~9.76,POR<0.001;ORCT+TT vs CC=2.29,95%CI:1.26~4.18,POR=0.007);③未发现XRCC3 Thr241Met的基因多态性与HCC发病的2种危险因素HBV慢性感染、吸烟之间存在交互作用。结论:在中国人群尤其是广西人群中,XRCC3 Thr241Met的基因多态性与HCC的发病风险有关,但不存在基因与环境的交互作用。
