基于Topomer CoMFA技术的AKR1C3选择性抑制剂的研究

1

作者 吴峥 吴伟俊 +3 位作者 覃文亭 覃馨玉 邵侃 何温靖 《化学研究与应用》 CAS 北大核心 2023年第2期370-378,共9页

醛酮还原酶(AKR1C3)是治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的重要靶点,寻找高选择性的AKR1C3抑制剂是该靶点研究的热点和难点。本文采用Topomer CoMFA技术,对46个AKR1C3选择性抑制剂进行三维定量构效关系研究,得到3D-QSAR模型,其交互验证系数q... 醛酮还原酶(AKR1C3)是治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的重要靶点,寻找高选择性的AKR1C3抑制剂是该靶点研究的热点和难点。本文采用Topomer CoMFA技术,对46个AKR1C3选择性抑制剂进行三维定量构效关系研究,得到3D-QSAR模型,其交互验证系数q2为0.59,非交叉相关系数r^(2)为0.918,主成分数N为5,q^(2)_(p red)为0.98,结果表明该模型有较好的预测能力。采用Topomer Search技术在Decoy数据库中进行R基团的筛选,选择RN值最大的10个Ra片段和8个Rb片段进行拼接,获得7个活性预测值高于模板分子,3个活性预测值与模板分子相当的化合物。最后,用分子对接技术研究所设计的新化合物与AKR1C3的作用模式,发现化合物N05和N06可以同时与关键酶催化位点(OS)和选择性口袋SP1中的氨基酸残基Tyr55和Asn167发生作用,说明所设计的AKR1C3抑制剂具有较高的AKR1C3选择性。 展开更多

关键词 AKR1C3抑制剂 topomer CoMFA topomer Search 分子对接

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基于Topomer CoMFA的苯磺酰基亚胺噻唑衍生物的三维定量构效关系研究和分子设计 被引量：4

2

作者 仝建波 秦尚尚 +1 位作者 雷珊 王洋 《原子与分子物理学报》 CAS 北大核心 2018年第6期925-932,共8页

采用Topomer CoMFA方法对21个苯磺酰基亚胺噻唑衍生物进行三维定量构效关系研究,得到了HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的3D-QSAR模型,其拟合复相关系数r2=0.964,交互验证复相关系数q2=0.801,外部验证复相关系数Qext2=0.959;采用基于片段... 采用Topomer CoMFA方法对21个苯磺酰基亚胺噻唑衍生物进行三维定量构效关系研究,得到了HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的3D-QSAR模型,其拟合复相关系数r2=0.964,交互验证复相关系数q2=0.801,外部验证复相关系数Qext2=0.959;采用基于片段的药物设计方法 Topomer Search从ZINC数据库中虚拟筛选出3个Ra基团和7个Rb基团,且设计得到21个新化合物.结果表明:该模型不仅稳定性良好,而且具有较强的预测能力;采用Topomer Search技术能够有效的筛选进而设计出新的化合物,为抗艾滋病新药的设计提供理论依据. 展开更多

关键词 topomer COMFA 苯磺酰基亚胺噻唑衍生物 定量构效关系 topomer Search 新药设计

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基于TopomerCoMFA方法的查尔酮类化合物的3D-三维定量构效关系研究 被引量：1

3

作者 张志华 吕政 +2 位作者 王浩然 吴晓红 曹琳 《化学世界》 CAS CSCD 2016年第12期760-763,共4页

建立合理的三维定量构效关系模型,指导查尔酮的结构修饰。基于Topomer CoMFA方法对查尔酮类化合物进行了分析,首先在两个苯环之间做合理切割,生成含有公共骨架的Ar^1和Ar^2基团;再利用计算机分别对它们进行自动叠合,并计算立体场和静电... 建立合理的三维定量构效关系模型,指导查尔酮的结构修饰。基于Topomer CoMFA方法对查尔酮类化合物进行了分析,首先在两个苯环之间做合理切割,生成含有公共骨架的Ar^1和Ar^2基团;再利用计算机分别对它们进行自动叠合,并计算立体场和静电场大小。所得模型的3DQSAR模型q^2为0.610,r^2为0.962,实测值和预测值的差值在0.00~0.25之间,呈线性关系。所建模型可靠,并且体现出较好的预测能力。 展开更多

关键词 topomer COMFA 3D-QSAR 查尔酮

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基于Topomer CoMFA方法的喹诺酮羧酸类衍生物的QSAR研究及分子设计 被引量：5

4

作者 仝建波 雷珊 +1 位作者 秦尚尚 王洋 《分析测试学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第5期517-524,共8页

采用基于R基团搜索技术的Topomer Co MFA技术对一系列喹诺酮羧酸类衍生物进行三维定量构效(3D-QSAR)关系研究,所得模型结果的交叉验证相关系数(q2)为0.790,非交互验证系数(r2)为0.890,外部验证的复相关系数(r2pred)为0.878,研究结果表... 采用基于R基团搜索技术的Topomer Co MFA技术对一系列喹诺酮羧酸类衍生物进行三维定量构效(3D-QSAR)关系研究,所得模型结果的交叉验证相关系数(q2)为0.790,非交互验证系数(r2)为0.890,外部验证的复相关系数(r2pred)为0.878,研究结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用Topomer search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选,筛选出6个Ra基团和3个Rb基团,进而设计出12个具有更高活性的新型喹诺酮羧酸类化合物。采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与蛋白酶的ASP 30、ASP 29和ASN 25位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。 展开更多

关键词 三维定量构效(3D-QSAR) 喹诺酮羧酸类衍生物 topomer COMFA 分子设计 分子对接

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基于Topomer CoMFA的吡唑啉嘧啶类IL-2诱导T细胞激酶抑制剂的3D-QSAR及分子对接 被引量：2

5

作者 仝建波 吴鲁阳 +1 位作者 冯怡 王天浩 《原子与分子物理学报》 CAS 北大核心 2020年第3期354-360,共7页

本文采用Topomer CoMFA方法对37个吡唑啉嘧啶类IL-2诱导T细胞激酶抑制剂进行三维定量构效关系研究.得到3D-QSAR模型,其交互验证系数q2为0.728,非交叉相关系数r2为0.994,主成分数N为8,标准估计误差SEE为0.097.结果表明该模型有较好的预... 本文采用Topomer CoMFA方法对37个吡唑啉嘧啶类IL-2诱导T细胞激酶抑制剂进行三维定量构效关系研究.得到3D-QSAR模型,其交互验证系数q2为0.728,非交叉相关系数r2为0.994,主成分数N为8,标准估计误差SEE为0.097.结果表明该模型有较好的预测能力.采用Topomer Search技术在ZINC数据库中进行R基的筛选,并设计6个新分子.最后用分子对接技术研究了4个新分子与IL-2诱导的T细胞激酶(Itk)大分子蛋白的作用模式,从结果中可以看到,4个新分子与Itk蛋白的A/LYS391、A/MET438位点作用显著. 展开更多

关键词 3D-QSAR IL-2诱导T细胞激酶 topomer COMFA 分子设计 分子对接

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S-DABO类逆转录酶抑制剂的Topomer CoMFA及分子对接 被引量：1

6

作者 仝建波 王洋 +1 位作者 雷珊 秦尚尚 《陕西科技大学学报》 CAS 2018年第6期63-70,92,共9页

采用Topomer CoMFA方法对21个6-(1-萘甲基)取代S-DABO类化合物进行三维定量构效关系研究,建立了3D-QSAR模型,所得优化模型的主要参数分别为N=3,q^2=0.659,r^2=0.917,F=44.418,SEE=0.222,q_(stderr)~2=0.45,r_(stderr)~2=0.22.结果表明,... 采用Topomer CoMFA方法对21个6-(1-萘甲基)取代S-DABO类化合物进行三维定量构效关系研究,建立了3D-QSAR模型,所得优化模型的主要参数分别为N=3,q^2=0.659,r^2=0.917,F=44.418,SEE=0.222,q_(stderr)~2=0.45,r_(stderr)~2=0.22.结果表明,该模型具有良好的稳定性及预测能力.采用Topomer search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选,设计了8个活性优于模板分子的新化合物.借助Surflex-dock分子对接研究了新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制.结果显示,新化合物与HIV-1逆转录酶的LYS101、LYS103、TYR318位点作用显著. 展开更多

关键词 topomer COMFA 6-(1-萘甲基)取代S-DABO 3D-QSAR topomer SEARCH Surflex-dock

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基于Topomer CoMFA法的类黄酮类化合物乙酰胆碱酯酶抑制剂的三维定量构效关系研究

7

作者 李曼玉 杨梅芳 +3 位作者 刘美香 姚旭 彭俊梅 刘映 《化学世界》 CAS CSCD 2019年第11期784-788,共5页

建立类黄酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。采用Topomer CoMFA法研究类黄酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的构效关系。建立了可靠、合理的类黄酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂Topomer CoMFA模型(q^2=0.812,r^2=0.921,r^2pred=0.5... 建立类黄酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。采用Topomer CoMFA法研究类黄酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的构效关系。建立了可靠、合理的类黄酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂Topomer CoMFA模型(q^2=0.812,r^2=0.921,r^2pred=0.531)。建立的Topomer CoMFA模型揭示了类黄酮类化合物分子与其体外乙酰胆碱酯酶抑制活性间的关系,可以有助于合理设计具有更好活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 展开更多

关键词 类黄酮类化合物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 topomer COMFA

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R基团搜索技术用于HIV-1逆转录酶抑制剂的分子设计 被引量：5

8

作者 仝建波 白敏 +1 位作者 赵翔 常佳 《分析科学学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期48-52,共5页

本文采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA方法对41个人类免疫缺陷病毒(HIV-1)逆转录酶抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。所得优化模型的拟合、交互验证及外部验证的复相关系数分别为0.995、0.859和0.945。采用Topomer Sea... 本文采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA方法对41个人类免疫缺陷病毒(HIV-1)逆转录酶抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。所得优化模型的拟合、交互验证及外部验证的复相关系数分别为0.995、0.859和0.945。采用Topomer Search技术对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,得到R贡献高的基团,以活性最高的13号分子为模板进行过滤得到1个Ra基团和20个Rb基团。并以此设计得到20个新化合物分子,其中有19个化合物的预测活性值高于13号分子。研究结果表明,所建立的Topomer CoMFA模型具有良好的稳定性和预测能力,基于R基团的Topomer Search技术可以有效筛选并设计出新的HIV-1逆转录酶抑制剂,为抗艾滋病新药设计提供了理论依据。 展开更多

关键词 逆转录酶抑制剂 topomerCoMFA 定量构效关系 topomer Search 新药设计

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类黄酮抑制P糖蛋白的三维定量构效关系与作用模式 被引量：3

9

作者 刘本国 刘江伟 +3 位作者 李嘉琪 耿升 莫海珍 梁桂兆 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2017年第1期41-46,共6页

采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA建立了30个类黄酮类P糖蛋白抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,并用包括9个样本的测试集验证模型的外部预测能力.所得模型的拟合、交互验证以及外部验证的复相关系数分别为r^2=0.971,q^2=0.72... 采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA建立了30个类黄酮类P糖蛋白抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,并用包括9个样本的测试集验证模型的外部预测能力.所得模型的拟合、交互验证以及外部验证的复相关系数分别为r^2=0.971,q^2=0.728和r^2_(pred)=0.816.在此基础上,运用Surflex-dock分子对接法研究了白杨素及其异戊烯化衍生物与P糖蛋白的作用模式.结果表明,异戊烯化修饰可显著提高类黄酮的亲脂性,修饰产物能更好地与P糖蛋白的疏水性口袋契合,二者结合程度高. 展开更多

关键词 类黄酮 P糖蛋白 三维定量构效关系 topomer COMFA Surflex-dock

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4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类似物的3D-QSAR及分子对接研究 被引量：5

10

作者 仝建波 秦尚尚 +1 位作者 雷珊 王洋 《原子与分子物理学报》 CAS 北大核心 2019年第3期397-405,共9页

采用Topomer CoMFA方法对42个4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类似物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析.所得最优模型的拟合、交互验证、及外部验证的复相关系数分别为0.926、0.638、0.923,结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力.采用Top... 采用Topomer CoMFA方法对42个4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类似物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析.所得最优模型的拟合、交互验证、及外部验证的复相关系数分别为0.926、0.638、0.923,结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力.采用Topomer Search技术在ZINK数据库中进行虚拟筛选,筛选出2个R1基团和16个R2基团,进而设计出32个具有更高活性的新型4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类化合物.采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与蛋白酶的ARG47、ILE368和GLY201位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考. 展开更多

关键词 4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类似物 三维定量构效关系(3D-QSAR) topomer CoMFA 分子设计 分子对接

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R基团搜索技术用于硼酸三肽蛋白酶体抑制剂的分子设计

11

作者 仝建波 李园园 +1 位作者 江国艳 李康楠 《分析科学学报》 CSCD 北大核心 2017年第6期795-802,共8页

本文采用Topomer CoMFA对44个Tyropeptin硼酸三肽类蛋白酶体抑制剂进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。所得最优模型的拟合、交互验证、及外部验证的复相关系数分别为0.983、0.651、0.963。采用Topomer search对ZINC数据库进行R基团的... 本文采用Topomer CoMFA对44个Tyropeptin硼酸三肽类蛋白酶体抑制剂进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。所得最优模型的拟合、交互验证、及外部验证的复相关系数分别为0.983、0.651、0.963。采用Topomer search对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,得到具有特定活性贡献的R基团,以活性最高的分子为模板过滤,得到7个R1和5个R2基团。并以此设计得到活性优于模板分子的20个新化合物。结果表明,所建立的Topomer CoMFA模型具有良好的稳定性和预测能力,基于R集团的Topomer search技术可以有效筛选,并为设计出新的蛋白酶体抑制剂提供理论依据。 展开更多

关键词 硼酸三肽 三维定量构效关系 topomer COMFA topomer SEARCH 分子设计

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R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计 被引量：6

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作者 苗霞 梁桂兆 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2012年第10期2263-2268,共6页

对26个PTH类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究,建立了拟合及预测能力良好的TopomerCoMFA模型,获得的模型拟合、交互验证及外部预测的复相关系数分别为0.976,0.603和0.795,估计标准偏差和Fisher验证值F分别为0.110和115.778.使用ZIN... 对26个PTH类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究,建立了拟合及预测能力良好的TopomerCoMFA模型,获得的模型拟合、交互验证及外部预测的复相关系数分别为0.976,0.603和0.795,估计标准偏差和Fisher验证值F分别为0.110和115.778.使用ZINC化合物数据集作为结构片段源,通过三维定量构效关系(3D-QSAR)模型搜索具有特定活性贡献的R基团.以样本中活性最高的1号分子过滤,R1和R2贡献值均提高了20%的片段分别有9个与2个.以此交替取代1号样本的R1与R2,得到18个新颖化合物并预测其活性,其中的15个预测活性值优于模板分子.研究结果表明,Topomer search可有效地用于分子设计,所设计的分子为阿尔茨海默病(AD)药物的研发提供了新的候选物. 展开更多

关键词 topomer COMFA 三维定量构效关系 R基团 topomer search 苯基噻唑酰肼 Tau蛋白抑制剂

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含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟 被引量：3

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作者 唐光辉 张娅 +3 位作者 张玉萍 周朋朋 林治华 王远强 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2017年第11期2061-2069,共9页

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在... 选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用. 展开更多

关键词 含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 分子对接 比较分子力场分析 比较分子相似性指数分析 topomer COMFA 分子动力学

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