信号转导子和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription3,STAT3)在多种癌干细胞中存在异常表达,其与细胞的癌变具有强相关性。因此,设计和研究新的STAT3抑制剂是攻克癌症的重要且有效策略。本文基于循环神经网络...信号转导子和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription3,STAT3)在多种癌干细胞中存在异常表达,其与细胞的癌变具有强相关性。因此,设计和研究新的STAT3抑制剂是攻克癌症的重要且有效策略。本文基于循环神经网络(recurrent neural network,RNN)算法,提出一种全新STAT3抑制剂的设计方法,并且通过分子模拟研究对该方法进行效果评价。本文的研究路线如下:使用RNN算法构建STAT3抑制剂生成模型,使其能生成全新抑制剂;基于机器学习算法,建立STAT3抑制剂的分子分类预测模型;对分类为STAT3抑制剂的分子进行基于分子对接的层级虚拟筛选,选出最终在高精度筛选(extra precision,XP)中得分最高的3个分子作为潜在抑制剂进行下一步研究;对潜在抑制剂进行结合自由能计算以及吸收、分配、代谢、排泄和毒性(absorption distribution metabolism excretion toxicity,ADMET)的预测并在后续利用独立梯度模型(independent gradient model,IGM)分析,进一步探究其成药性。本文的研究结果表明,利用上述方法可以有效生成出有良好成药性的全新STAT3潜在抑制剂,为后续STAT3药物研发提供经验和参考。展开更多
信号转导及转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是STATs家族中的重要成员,其在多种肿瘤细胞中持续激活并过度表达,与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等密切相关,已成为肿瘤治疗的热点靶分子之一。目...信号转导及转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是STATs家族中的重要成员,其在多种肿瘤细胞中持续激活并过度表达,与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等密切相关,已成为肿瘤治疗的热点靶分子之一。目前已发现的针对STAT3的抑制剂主要有核酸类抑制剂、蛋白类抑制剂以及小分子化合物抑制剂等,其中靶向STAT3核酸类抑制剂根据其作用方式可分为小分子干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,AS-ON)、诱饵寡核苷酸(decoy oligonucleotide,Decoy ON)、G-四联体寡聚脱氧核苷酸(G-quartet oligodeoxynucleotides,GQ-ODN)和显性负性质粒(dominant-negative plasmids)等5种。这些核酸类抑制剂能够在DNA或RNA水平上,通过多种方式影响STAT3活性,抑制其下游信号分子的表达,发挥抗肿瘤的活性。此类抑制剂具有作用位点明确、特异性强以及可操作性强等优点,已成为分子靶向治疗肿瘤研究中不可或缺的工具,具有潜在的临床应用价值。展开更多
目的:探讨新型信号转导和转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)抑制剂HJC0152对人头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)细胞株侵袭和迁移能力的影响及可能机制。方法:实验分为...目的:探讨新型信号转导和转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)抑制剂HJC0152对人头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)细胞株侵袭和迁移能力的影响及可能机制。方法:实验分为二甲基亚砜(DMSO)组和HJC0152组。Western blot检测细胞总蛋白中STAT3、p-STAT3 Tyr705/Ser727、MMP-2/9、N/E-cadherin、TWIST1和vimentin蛋白表达水平及核浆蛋白中的STAT3和p-STAT3 Tyr705/Ser727蛋白表达水平;划痕实验和Transwell实验检测细胞侵袭、迁移能力;免疫荧光实验观察N/E-cadherin蛋白的表达和亚细胞定位。结果:HJC0152组细胞总蛋白和核浆蛋白p-STAT3 Tyr705表达水平均受到显著抑制,而STAT3、p-STAT3 Ser727未见明显变化;总蛋白MMP-2/9、N-cadherin、TWIST1和vimentin表达水平降低,E-cadherin水平升高。HJC0152组细胞向划痕中央移动的距离明显短于DMSO组,通过Transwell小室聚碳酸酯膜的细胞较DMSO组也显著减少。结论:HJC0152可有效抑制头颈鳞癌细胞STAT3 Tyr705的磷酸化,阻碍其发挥转录因子的作用,抑制其下游基因表达,从而干预HNSCC侵袭和迁移能力。展开更多
信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是一种细胞内信号转导因子,在细胞的生长、分化、凋亡和免疫应答等方面发挥重要作用。辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)的异常活化与多种自身...信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是一种细胞内信号转导因子,在细胞的生长、分化、凋亡和免疫应答等方面发挥重要作用。辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)的异常活化与多种自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。STAT3通过诱导Th17细胞过度增殖、异常分化并影响淋巴细胞浸润外分泌腺等机制参与干燥综合征(Sjogren syndrome)的疾病进展,因此阻断STAT3信号转导通路是治疗干燥综合征的潜在药物治疗靶点。本文综述了STAT3通过调节Th17细胞参与干燥综合征发病及进展的研究,并聚焦于STAT3信号通路抑制剂的最新研究进展,为该靶点在干燥综合征的治疗药物相关研究提供依据。展开更多
骨肉瘤是最常见的骨源性恶性肿瘤,具有极高的致残率和致死率,目前临床治疗效果仍不理想。信号转导和活化转录因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是细胞内信号转导的重要分子之一,参与增殖、凋亡、迁移...骨肉瘤是最常见的骨源性恶性肿瘤,具有极高的致残率和致死率,目前临床治疗效果仍不理想。信号转导和活化转录因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是细胞内信号转导的重要分子之一,参与增殖、凋亡、迁移、新生血管形成等一系列细胞生物行为。近年来诸多研究表明STAT3在骨肉瘤的发生发展中起关键作用,是治疗骨肉瘤的一个潜在靶标,具有重要的价值和广阔的应用前景。该文综述了STAT3表达在骨肉瘤诊断、预后预测中的作用,以及STAT3对骨肉瘤细胞生物学功能的调控作用,总结了STAT3抑制剂在骨肉瘤靶向治疗中的研究进展,为日后对STAT3的深入研究提供参考。展开更多
文摘信号转导子和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription3,STAT3)在多种癌干细胞中存在异常表达,其与细胞的癌变具有强相关性。因此,设计和研究新的STAT3抑制剂是攻克癌症的重要且有效策略。本文基于循环神经网络(recurrent neural network,RNN)算法,提出一种全新STAT3抑制剂的设计方法,并且通过分子模拟研究对该方法进行效果评价。本文的研究路线如下:使用RNN算法构建STAT3抑制剂生成模型,使其能生成全新抑制剂;基于机器学习算法,建立STAT3抑制剂的分子分类预测模型;对分类为STAT3抑制剂的分子进行基于分子对接的层级虚拟筛选,选出最终在高精度筛选(extra precision,XP)中得分最高的3个分子作为潜在抑制剂进行下一步研究;对潜在抑制剂进行结合自由能计算以及吸收、分配、代谢、排泄和毒性(absorption distribution metabolism excretion toxicity,ADMET)的预测并在后续利用独立梯度模型(independent gradient model,IGM)分析,进一步探究其成药性。本文的研究结果表明,利用上述方法可以有效生成出有良好成药性的全新STAT3潜在抑制剂,为后续STAT3药物研发提供经验和参考。
文摘骨肉瘤是最常见的骨源性恶性肿瘤,具有极高的致残率和致死率,目前临床治疗效果仍不理想。信号转导和活化转录因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是细胞内信号转导的重要分子之一,参与增殖、凋亡、迁移、新生血管形成等一系列细胞生物行为。近年来诸多研究表明STAT3在骨肉瘤的发生发展中起关键作用,是治疗骨肉瘤的一个潜在靶标,具有重要的价值和广阔的应用前景。该文综述了STAT3表达在骨肉瘤诊断、预后预测中的作用,以及STAT3对骨肉瘤细胞生物学功能的调控作用,总结了STAT3抑制剂在骨肉瘤靶向治疗中的研究进展,为日后对STAT3的深入研究提供参考。
