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快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出 被引量：28
1
作者 李云峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第3期161-173,共13页
抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知... 抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知和低毒副作用抗抑郁药物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和别孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁药的上市为基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受体的非单胺策略开辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁药研发总体趋势主要有二:即基于优化多靶标的单胺策略(现代单胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡调控的非单胺策略。根据本实验室和国外同行的研究,我们提出单胺-非单胺即“5-羟色胺(5-HT)-Glu/GABA长反馈神经环路”候选假说,认为脑内单胺调控机制(如5-HT神经元,位于中缝核)与非单胺调节机制(Glu/GABA神经元,位于前额皮质等脑区)均是快速起效抗抑郁药机制的一部分,二者共同组成长反馈神经环路,介导前额皮质和海马等效应脑区快速增强的突触可塑性。基于该环路提出5个方面抗抑郁快速起效的候选策略:①通过解除GABA中间神经元对Glu锥体神经元的抑制或直接激活Glu锥体神经元,实现快速兴奋/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受体同时调控5-HT神经元活性和兴奋/抑制平衡(同时增强单胺-非单胺环节);③直接激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mTORC1),快速增强脑源性神经营养因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激脑内BDNF的快速释放。⑤正向变构调节GABAA受体。希望这些思路和策略为进一步发现快速抗抑郁候选靶标提供有益的借鉴。 展开更多
关键词 抗抑郁药 抑郁症 5-羟色胺 氯胺酮 受体 5-HT1A 羟哌吡酮 18 ku转位蛋白 受体 n-甲基-D-天冬氨酸 受体 γ-氨基丁酸A
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米氮平对奥沙利铂诱导大鼠神经病理性疼痛及脊髓NMDAR-2B表达的影响 被引量：4
2
作者 刘晓宇 张广芬 +3 位作者 董琳 杨建军 李伟彦 徐建国 《临床麻醉学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第6期587-590,共4页
目的探讨米氮平对奥沙利铂引起的神经病理性疼痛的疗效及可能机制。方法 40只SD大鼠随机均分为葡萄糖+吐温80(C组)、奥沙利铂+吐温80(O组)、奥沙利铂+米氮平10mg/kg组(M1组)、奥沙利铂+米氮平20mg/kg组(M2组)和奥沙利铂+米氮平30mg/kg组... 目的探讨米氮平对奥沙利铂引起的神经病理性疼痛的疗效及可能机制。方法 40只SD大鼠随机均分为葡萄糖+吐温80(C组)、奥沙利铂+吐温80(O组)、奥沙利铂+米氮平10mg/kg组(M1组)、奥沙利铂+米氮平20mg/kg组(M2组)和奥沙利铂+米氮平30mg/kg组(M3组)。每天分别给予大鼠口服吐温80和米氮平10、20、30mg/kg,28d后测各组大鼠的热刺激缩足潜伏期(TWL)和机械性缩足阈值(MWT)。然后重新选取32只SD大鼠,随机均分为葡萄糖+生理盐水+吐温80(C组)、奥沙利铂+生理盐水+吐温80(O组)、奥沙利铂+生理盐水+米氮平20mg/kg(M组)和奥沙利铂+WAY100635+米氮平20mg/kg(W组)。W组在给予米氮平灌胃前30min腹腔注射1mg/kgWAY100635,连续应用28d后测各组大鼠的MWT。同时应用westernblot检测脊髓N-甲基-D-天冬氨酸受体2B(NMDAR-2B)即NR2B的表达。结果在冷水缩尾测试中,其他四组大鼠的TWL在第3天和第10、17、24天明显低于C组(P<0.05或P<0.01)。奥沙利铂注射后第7、14、21、28天,O组大鼠MWT明显低于C组(P<0.05)。治疗后第14、21、28天,M2和M3组大鼠MWT明显高于O组(P<0.05)。预先给予WAY100635,在奥沙利铂注射后第14、21、28天,W组大鼠MWT明显低于M组(P<0.05)。O组脊髓水平NR2B表达明显高于C组(P<0.05),M2和M3组明显低于O组(P<0.05)。预先给予WAY100635,W组脊髓水平NR2B表达明显高于M组(P<0.05)。结论奥沙利铂引起的触觉痛觉异常与脊髓NR2B表达增高有关,米氮平可能通过5-HT1A受体减轻触觉痛觉异常和上调NR2B表达;但米氮平对冷痛觉过敏无明显改善。 展开更多
关键词 奥沙利铂 米氮平 神经病理性疼痛 n-甲基-D-天冬氨酸受体 5-羟色胺1A受体
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褪黑素合成酶在绵羊胃中的表达 被引量：6
3
作者 蒋玉婷 李瑞 +3 位作者 罗文泽 段宏伟 肖龙菲 胡俊杰 《动物医学进展》 北大核心 2019年第12期39-43,共5页
旨在了解绵羊各胃中褪黑素的合成情况。采取绵羊瘤胃背囊、瘤胃腹囊、网胃、瓣胃和皱胃等5个部位,用免疫组化、Western blot、RT-qPCR等方法,探讨褪黑素合成的关键酶AANAT和HIOMT在不同胃的定位和相对表达情况。结果表明,AANAT和HIOMT... 旨在了解绵羊各胃中褪黑素的合成情况。采取绵羊瘤胃背囊、瘤胃腹囊、网胃、瓣胃和皱胃等5个部位,用免疫组化、Western blot、RT-qPCR等方法,探讨褪黑素合成的关键酶AANAT和HIOMT在不同胃的定位和相对表达情况。结果表明,AANAT和HIOMT蛋白在绵羊各胃均有分布,且在各胃的黏膜层呈强阳性表达,其中在皱胃的表达量最高,AANAT在瘤胃背囊和瘤胃腹囊的表达量最低,而HIOMT在瘤胃背囊的表达量最低;AANAT和HIOMT mRNA水平均显示在网胃最高,其中AANAT在瘤胃背囊和瓣胃表达最低,而HIOMT在皱胃中表达最低。综上所述,在绵羊不同胃中均有AANAT和HIOMT的表达,并且AANAT和HIOMT存在表达差异,说明绵羊胃也具有自主合成褪黑素的功能,提示褪黑素可能通过自分泌和旁分泌的作用方式对绵羊胃功能活动进行调控,为进一步研究褪黑素对绵羊胃功能的调控作用机制提供了理论基础。 展开更多
关键词 绵羊 胃 褪黑素 5-羟色胺-n-乙酰转移酶 n-乙酰血清素-O-甲基转移酶
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运动改善ASMT基因敲除小鼠抑郁行为的海马蛋白质组学机制 被引量：1
4
作者 章森 刘文彬 +5 位作者 夏杰 李玲侠 黄卓淳 邹勇 漆正堂 刘微娜 《上海体育大学学报》 CSSCI 北大核心 2024年第3期36-48,共13页
目的利用定量蛋白质组学技术探究N-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶(N-acetyl-5-hydroxytryptamine-methyltransferase,ASMT)基因敲除及运动干预对小鼠抑郁行为及海马蛋白质组的影响。方法将雄性ASMT基因敲除小鼠及野生型小鼠随机分为安静... 目的利用定量蛋白质组学技术探究N-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶(N-acetyl-5-hydroxytryptamine-methyltransferase,ASMT)基因敲除及运动干预对小鼠抑郁行为及海马蛋白质组的影响。方法将雄性ASMT基因敲除小鼠及野生型小鼠随机分为安静组和运动组。5周的游泳运动干预结束后全部进行抑郁行为学检测。行为学结束后进行麻醉处死取海马组织。采用TMT标记定量蛋白质组学技术检测海马组织中的蛋白表达情况,并运用生物信息学方法分析。结果ASMT基因敲除后小鼠具有显著的抑郁行为表型,游泳运动干预后可以显著改善。筛选出的差异蛋白功能集中在突触信号通路、突触化学传递的调控、突触囊泡循环、神经发生、神经系统发育的调控、长时程突触增强、SNARE复合体聚集等。结论ASMT基因敲除可能会通过海马突触前膜的SNARE家族蛋白过度表达诱导谷氨酸的过度释放并产生神经毒性,进而产生抑郁行为;游泳运动可能通过调节突触转运相关蛋白SNAP25维持神经递质稳态,促进神经发生水平和突触可塑性,进而使ASMT基因敲除小鼠抑郁行为得到改善。 展开更多
关键词 n-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶 游泳运动 抑郁行为 海马 蛋白质组学
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ASMT介导运动抗抑郁的炎症作用机制 被引量：2
5
作者 黄卓淳 漆正堂 刘微娜 《武汉体育学院学报》 CSSCI 北大核心 2024年第9期66-74,共9页
目的:探究N-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶(ASMT)基因敲除和运动对小鼠抑郁行为及神经炎症和肠道菌群的影响。方法:将6-7周龄雌性野生型小鼠和ASMT基因敲除小鼠随机分为安静组和运动组。12周的有氧跑台训练结束后,所有小鼠进行行为学测试... 目的:探究N-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶(ASMT)基因敲除和运动对小鼠抑郁行为及神经炎症和肠道菌群的影响。方法:将6-7周龄雌性野生型小鼠和ASMT基因敲除小鼠随机分为安静组和运动组。12周的有氧跑台训练结束后,所有小鼠进行行为学测试,训练期间收集小鼠粪便,然后将小鼠麻醉处死后取前额皮质和下丘脑。采用RT-PCR检测前额皮质促炎与抗炎因子和TLR4/NF-κB信号通路相关基因的表达水平;采用Western blotting检测下丘脑TLR4、p-IKBα、p65、p-p65和IL-Iβ的蛋白水平;采用16SrRNA基因测序检测小鼠运动干预第四周及第八周的粪便样本中菌群组成和丰度。结果:ASMT基因敲除会诱发小鼠的抑郁行为,运动可以有效缓解小鼠的抑郁行为。ASMT基因敲除后促炎因子水平和TLR4/NF-κB信号通路表达水平增加。肠道菌群16SrRNA基因测序结果显示ASMT基因敲除后α多样性及β多样性发生改变,细菌群落相对丰度有显著差异,持续的运动干预可以减少炎症从而调节肠道菌群稳态。结论:ASMT基因敲除可导致小鼠的抑郁行为,与TLR4/NF-κB信号通路影响神经炎症及肠道菌群有关,运动可以通过调节“微生物-肠-炎症-脑”轴改善肠道菌群紊乱进而缓解ASMT基因敲除导致的抑郁行为。 展开更多
关键词 抑郁 褪黑素 n-乙酰基-5-羟色胺-甲基转移酶(ASMT) 运动 神经炎症 肠道菌群
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茶树CsASMT基因的克隆和表达分析 被引量：1
6
作者 师聪 师环环 +2 位作者 刘恩岐 刘辉 秦杰 《西北植物学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第10期1794-1800,共7页
该研究在茶树转录组测序的基础上,以茶树品种‘舒茶早’为试验材料,采用SMARTTM RACE技术,克隆了茶树褪黑素合成途径中关键限速酶N-乙酰基-5-羟色胺甲基转移酶基因(CsASMT)的cDNA全长序列。CsASMT基因序列全长1 282bp,其中包含1 065bp... 该研究在茶树转录组测序的基础上,以茶树品种‘舒茶早’为试验材料,采用SMARTTM RACE技术,克隆了茶树褪黑素合成途径中关键限速酶N-乙酰基-5-羟色胺甲基转移酶基因(CsASMT)的cDNA全长序列。CsASMT基因序列全长1 282bp,其中包含1 065bp完整开放阅读框(ORF),编码354个氨基酸,预测等电点5.37,蛋白分子量38.98kD。系统进化分析表明,CsASMT与珠美海棠(Malus zumi)ASMT9的亲缘关系最近。将目的基因分别与pET-32a(+)和pMal-c2X载体重组,然后再转化入原核表达菌株BL21(DE3)中,pET-32a(+)/CsASMT在28℃用0.5mg/mL IPTG诱导6h后,以包涵体蛋白的形式表达,而pMal-c2X/CsASMT经诱导后在上清中可获得分子量为79kD大量可溶性融合蛋白。实时定量PCR分析表明,茶尺蠖取食抑制CsASMT基因表达;褪黑素、ABA、MeJA和SA均能够诱导CsASMT基因显著上调表达。该研究结果为N-乙酰基-5-羟色胺甲基转移酶功能研究奠定了一定的基础。 展开更多
关键词 茶树 n-乙酰基-5-羟色胺甲基转移酶 基因克隆 原核表达 表达分析
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茶树CsSNAT基因的克隆与表达分析 被引量：1
7
作者 师聪 颜小梅 韦朝领 《核农学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期939-947,共9页
为明确茶树SNAT基因的序列特征和表达特点,在茶树转录组测序的基础上以茶树(Camellia sinensis)品种舒茶早为试验材料,通过SMARTTM RACE技术克隆茶树褪黑素合成途径中关键限速酶5-羟色胺-N-乙酰转移酶CsSNAT基因的cDNA全长序列,并分析... 为明确茶树SNAT基因的序列特征和表达特点,在茶树转录组测序的基础上以茶树(Camellia sinensis)品种舒茶早为试验材料,通过SMARTTM RACE技术克隆茶树褪黑素合成途径中关键限速酶5-羟色胺-N-乙酰转移酶CsSNAT基因的cDNA全长序列,并分析其基因结构和表达模式。结果表明,CsSNAT基因序列全长1 014 bp,其中包含742 bp的完整开放阅读框(ORF),编码247个氨基酸,预测等电点7.64,蛋白分子量27.36 kDa。氨基酸序列比对显示,CsSNAT蛋白与其他高等植物的SNAT蛋白具有较高同源性,与葡萄VvSNAT(CBI31163)同源性最高,为66.19%。诱导蛋白最佳条件为温度28℃,异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)浓度0.5 mg·L-1,诱导时间6 h,在上清液中可获得大量分子量为66 kDa的可溶性融合蛋白。实时定量PCR分析表明,CsSNAT在褪黑素处理6 h后表达量最高,为对照的3倍;茶尺蠖取食6 h后,CsSNAT表达显著上调。不同激素处理结果显示,CsSNAT受脱落酸(ABA)、茉莉酸甲酯(MeJA)和水杨酸(SA)诱导表达。本研究结果为5-羟色胺-N-乙酰转移酶功能研究奠定了一定的基础。 展开更多
关键词 茶树 5-羟色胺-n-乙酰转移酶 基因克隆 原核表达 表达分析
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甲磺酸双氢麦角毒碱在神经系统疾病治疗中的应用建议 被引量：3
8
《中华老年心脑血管病杂志》 CAS 北大核心 2011年第8期697-700,共4页
甲磺酸双氢麦角毒碱(喜得镇)于1949年正式用于临床。多年来,基础与临床的研究表明,此药可增加脑血流量和氧供给量,改善脑微循环;通过抑制红细胞聚集,促进纤维蛋白溶解,降低二磷酸腺苷诱导的血小板聚集,改善血液流变学,起到调节凝血功能... 甲磺酸双氢麦角毒碱(喜得镇)于1949年正式用于临床。多年来,基础与临床的研究表明,此药可增加脑血流量和氧供给量,改善脑微循环;通过抑制红细胞聚集,促进纤维蛋白溶解,降低二磷酸腺苷诱导的血小板聚集,改善血液流变学,起到调节凝血功能、降纤和抗小板的作用,用于缺血性脑血管病的预防及治疗;还具有调节多种神经递质的作用,可拮抗肾上腺素能亢进、具有类多巴胺激动、5-羟色胺激动作用,增加脑内乙酰胆碱递质含量;还可影响脑代谢、促进脑细胞对葡萄糖和氧的利用,可用于老年性痴呆、血管性痴呆及认知功能障碍患者的治疗。近年来,随着临床及药理学的发展,对甲磺酸双氢麦角毒碱在神经系统疾病中的作用,应该有新的解读及评价,以利临床医师对此类药物形成完整而正确的认识。甲磺酸双氢麦角毒碱在不同的神经系统疾病治疗中担当不同角色。对全身血管病变(如高血压、动脉粥样硬化症等)引起的脑缺血性改变,应该以控制血压为主,甲磺酸双氢麦角毒碱治疗为辅,利用其α_1受体阻滞作用,扩张脑血管,达到增加脑血流量的效果。对于偏头痛间歇期,该药和此类其他药物相似,具有调节血管内皮细胞及平滑肌收缩功能,起到预防头痛发作的效果。关于认知功能障碍的防治,神经内科专家首先明确指出,痴呆是一个不可逆的疾病过程,凡经临床大样本对照研究证明能延缓痴呆发展的药物,都应视为临床有效。甲磺酸双氢麦角毒碱的基础研究提示,该药具有多巴胺受体和5-羟色胺受体兴奋作用,并可提高海马区N-甲基D-天冬氨酸受体的表达水平。临床多项研究也提示,甲磺酸双氢麦角毒碱能改善认知功能,尤其对脑卒中后认知功能损害,有延缓痴呆发生、发展的效果。神经内科临床药物多种多样,选择针对疾病的治疗药物并不难,难的是准确选择对全身状况改善的同时,对疾病治疗也能获益的药物。 展开更多
关键词 甲磺酸双氢麦角毒碱 神经系统疾病 治疗药物 n-甲基D-天冬氨酸受体 5-羟色胺受体 认知功能障碍 老年性痴呆 缺血性脑血管病
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