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新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1促进自噬激活对病理性心肌肥大大鼠心脏的保护作用
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作者 张雪娣 崔华穗 +5 位作者 宋业鼎 陈昊妍 崔锡平 李芳红 穆云萍 赵子建 《中国比较医学杂志》 北大核心 2025年第8期29-38,共10页
目的探讨自主研发的新型PDE5抑制剂CPD1对腹主动脉缩窄(AAC)引起的病理性心肌肥大大鼠的治疗作用和对心肌组织中自噬信号通路激活的影响。方法SD雄性大鼠(180~200 g)随机分为正常对照(Control)组、假手术(Sham)组、模型(AAC)组、CPD1治... 目的探讨自主研发的新型PDE5抑制剂CPD1对腹主动脉缩窄(AAC)引起的病理性心肌肥大大鼠的治疗作用和对心肌组织中自噬信号通路激活的影响。方法SD雄性大鼠(180~200 g)随机分为正常对照(Control)组、假手术(Sham)组、模型(AAC)组、CPD1治疗组(5 mg/kg)、西地那非(sildenafil,Sif)治疗组(20 mg/kg),除Control组,其余大鼠经手术在左肾动脉分支点钝性分离腹主动脉,AAC组和各治疗组行缩窄结扎术,Sham组仅分离不结扎。造模3 d后各治疗组大鼠分别给予CPD1或Sif灌胃治疗,Control组、Sham组和AAC组灌胃等量生理盐水,每天1次,持续8周。小动物超高分辨率超声心动图和左心室插管术用于检测大鼠左心功能,计算心脏质量指数,通过Western blot和RT-PCR技术,检测大鼠左心组织中肥大因子心房钠尿肽(ANP)、自噬通路关键因子p62和LC3A/B的表达。结果AAC引起大鼠左心功能损伤,心脏质量指数增大,心肌细胞横截面积显著增大,左心组织中ANP表达显著增加(P<0.05),自噬信号活性降低,LC3I蛋白显著积累,向LC3II转化水平降低,p62蛋白表达显著增加;CPD1和Sif明显改善AAC大鼠的左心功能损伤,减轻全心肥厚,抑制肥大因子ANP和p62蛋白的表达(P<0.05),激活自噬信号,促进LC3I向LC3II转化,值得注意的是,低剂量的CPD1治疗效果与高剂量的西地那非相当。结论CPD1促进左心组织中自噬信号通路激活,抑制p62和ANP表达,减小心肌细胞横截面积,改善AAC引起的病理性心肌肥大和左心功能损伤,且与Sif相比具有起效剂量低的优势,为病理性心肌肥大的治疗提供新的选择。 展开更多
关键词 cpd1 病理性心肌肥大 自噬 腹主动脉缩窄 左心功能 西地那非
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新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对异丙肾上腺素诱导心肌肥厚大鼠心脏的保护作用 被引量:5
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作者 刘晓晴 杨建钦 +6 位作者 王栩林 李斌 封文斌 高洁 赵子建 穆云萍 李芳红 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期1388-1394,共7页
目的 观察新型磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5,PDE 5)抑制剂CPD1对心肌肥厚大鼠心脏的保护作用。方法 利用异丙肾上腺素(isoprenaline)持续腹腔注射(5 mg·kg^(-1)·d^(-1)),制备心肌肥厚大鼠模型,造模当天分别给予CPD1(5 mg&... 目的 观察新型磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5,PDE 5)抑制剂CPD1对心肌肥厚大鼠心脏的保护作用。方法 利用异丙肾上腺素(isoprenaline)持续腹腔注射(5 mg·kg^(-1)·d^(-1)),制备心肌肥厚大鼠模型,造模当天分别给予CPD1(5 mg·kg^(-1)·d^(-1))、传统PDE5抑制剂西地那非(20 mg·kg^(-1)·d^(-1))、阳性对照药依那普利(10 mg·kg^(-1)·d^(-1))灌胃治疗,持续7 d。通过血流动力学检测、心脏组织病理学分析及分子生物学技术,观察CPD1对异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠左心功能的保护作用。结果 成功制备心肌肥厚大鼠模型;CPD1治疗明显恢复左心室收缩压,改善左心收缩和舒张功能,明显降低心脏质量指数和左心室质量指数,减小心肌细胞的横截面积,降低左心组织中肥大标志基因心房钠尿肽和脑钠肽的含量。与西地那非和依那普利治疗组相比,CPD1对左心功能的改善作用更显著。结论新型PDE5抑制剂CPD1对异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚有显著的保护作用,能够明显改善模型大鼠心脏的收缩和舒张功能。 展开更多
关键词 磷酸二酯酶5抑制剂 cpd1 心肌肥厚 异丙肾上腺素 心肌肥大因子 心功能
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新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠治疗作用 被引量:4
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作者 封文斌 杨建钦 +6 位作者 陈心慧 谢中莲 张莹莹 陈颖禧 赵子建 穆云萍 李芳红 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第3期470-476,共7页
目的探讨新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl 4)诱导的肝纤维化小鼠肝组织结构损伤和肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)活化的影响。方法SPF级雄性C57BL/6 J小鼠随机分为正常对照组、模型组、CPD1治... 目的探讨新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl 4)诱导的肝纤维化小鼠肝组织结构损伤和肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)活化的影响。方法SPF级雄性C57BL/6 J小鼠随机分为正常对照组、模型组、CPD1治疗组、他达拉非治疗组,模型组和治疗组小鼠腹腔注射CCl 4(每周2次)。造模4周后治疗组分别给予CPD1(2 mg·kg^(-1)·d^(-1))、他达拉非(10 mg·kg^(-1)·d^(-1))灌胃治疗,持续4周。模型到期后,通过组织病理学染色、免疫荧光技术观察CPD1治疗对肝纤维化小鼠肝形态、组织结构损伤、胶原沉积及HSCs活化标志物α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、人肝星状细胞系LX-2细胞中纤维连接蛋白(fibronectin)表达和分布的影响。结果与正常组相比,模型组小鼠肝组织出现肝细胞坏死,炎症细胞浸润增加,肝小叶结构破坏,汇管区出现胶原沉积,α-SMA表达和分布明显增加;CPD1治疗可明显减轻模型小鼠肝组织损伤程度,减少肝细胞坏死和炎症细胞浸润,减轻胶原纤维的沉积,降低α-SMA的表达及分布,且治疗效果优于他达拉非;同时CPD1明显抑制LX-2细胞中转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的fibronectin和PAI-1蛋白的表达。结论磷酸二酯酶5抑制剂CPD1通过抑制HSCs的激活,减少肝组织中胶原纤维蛋白的产生,延缓肝纤维化的进展。 展开更多
关键词 磷酸二酯酶5抑制剂 cpd1 肝纤维化 肝星状细胞 四氯化碳 激活
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新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对单侧输尿管梗阻引起的肾间质纤维化小鼠治疗作用 被引量:3
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作者 刘傲璐 任倩 +6 位作者 封文斌 李斌 陈心慧 李思蓉 赵子建 穆云萍 李芳红 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期147-152,共6页
目的探讨新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteric obstruction,UUO)诱导的肾纤维化小鼠肾脏组织结构损伤及间质纤维化的影响。方法8周龄♂C57BL/6 J小鼠随机分为假手术组、模型组、CPD1治疗组,手术结扎模型组... 目的探讨新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteric obstruction,UUO)诱导的肾纤维化小鼠肾脏组织结构损伤及间质纤维化的影响。方法8周龄♂C57BL/6 J小鼠随机分为假手术组、模型组、CPD1治疗组,手术结扎模型组和治疗组小鼠左侧输尿管,假手术组仅分离输尿管而不结扎。造模2 h后,给予CPD1(5 mg·kg^(-1)·d^(-1))灌胃治疗,持续7 d。通过组织病理学染色和Western blot,观察CPD1治疗对UUO小鼠患侧肾脏组织结构病变和纤维化标志蛋白:纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(collagen-Ⅰ)、肾损伤分子-1(kidney injury molecule 1,Kim-1)表达及分布的影响。结果与假手术组相比,UUO组小鼠患侧肾组织中肾小管扩张,可见明显空泡变性,炎症浸润增加,FN、α-SMA、collagen-I及Kim-1蛋白的表达明显增加(P<0.05);CPD1可明显改善UUO模型小鼠患侧肾脏的结构,降低胶原纤维蛋白的沉积,纤维化标志蛋白FN、α-SMA、collagen-I及Kim-1的表达均得到明显抑制(P<0.05)。结论磷酸二酯酶5抑制剂CPD1通过下调细胞外基质ECM的沉积,减少Kim-1介导的肾损伤,改善输尿管梗阻诱导的肾间质纤维化,其具体的作用机制还有待进一步研究。 展开更多
关键词 磷酸二酯酶5抑制剂 cpd1 肾间质纤维化 单侧输尿管梗阻 胶原沉积 肾损伤
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新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对百草枯诱导的肺纤维化大鼠治疗作用 被引量:1
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作者 高洁 杨建钦 +5 位作者 邱浩恒 张静 赵子建 李芳红 穆云萍 吴健 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第6期1136-1142,共7页
目的探讨新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对百草枯(paraquat,PQ)诱导的肺纤维化大鼠肺组织病理结构损伤和上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响。方法模型组和治疗组大鼠腹腔注射PQ(30 mg·kg^(-1)),2 h后分别灌... 目的探讨新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对百草枯(paraquat,PQ)诱导的肺纤维化大鼠肺组织病理结构损伤和上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的影响。方法模型组和治疗组大鼠腹腔注射PQ(30 mg·kg^(-1)),2 h后分别灌胃CPD1(5 mg·kg^(-1)·d^(-1))、尼达尼布(50 mg·kg^(-1)·d^(-1)),持续4周。观察CPD1治疗对肺纤维化大鼠肺组织病理结构损伤、胶原沉积及EMT标志物α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达的影响。结果模型组大鼠肺组织指数明显增大,肺泡塌陷和扩张弥漫性分布,肺泡壁及肺泡间隔均增厚,肺间质胶原沉积增多,E-cadherin表达降低,而α-SMA和纤维连接蛋白表达增加(P<0.01);CPD1治疗可明显减轻模型大鼠肺组织病理结构损伤程度,减少肺泡塌陷和扩张,减轻胶原纤维的沉积,上调E-cadherin表达,降低α-SMA和fibronectin的表达(P<0.01)。结论CPD1可能通过抑制EMT和炎症,减少肺组织间质胶原纤维的产生,减缓PQ引起的肺纤维化进展。 展开更多
关键词 磷酸二酯酶5抑制剂 cpd1 肺纤维化 肺泡上皮细胞 上皮-间质转化 百草枯
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