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Anoctamin家族中钙激活氯离子通道调节剂筛选及应用研究进展
1
作者 吴明达 洪啟元 +6 位作者 兰月娇 姚岚 习诗婷 刘雪莹 高俊涛 郑锴 郝峰 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第6期445-454,共10页
钙激活氯离子通道(CaCC)是一类能通过胞内钙离子激活转运氯离子的通道蛋白,其主要在神经元和肌细胞中参与调节膜电位、细胞内钙平衡和细胞兴奋性等重要的生理作用。Anoctamin(Ano)家族中Ano1是最经典的CaCC,Ano1的靶向调节剂对癌症、囊... 钙激活氯离子通道(CaCC)是一类能通过胞内钙离子激活转运氯离子的通道蛋白,其主要在神经元和肌细胞中参与调节膜电位、细胞内钙平衡和细胞兴奋性等重要的生理作用。Anoctamin(Ano)家族中Ano1是最经典的CaCC,Ano1的靶向调节剂对癌症、囊性纤维化、高血压、腹泻和哮喘等疾病具有潜在治疗作用。自2008年Ano1首次被发现后,先后出现了多种CaCC特异性调节剂的筛选方法,主要包括基于荧光蛋白的高通量初级筛选、电生理膜片钳技术和虚拟筛选,进而发现了多种药理学作用不同的小分子调节剂。本文综述了目前较为主流的筛选方法的原理和优缺点,并对迄今发现的Ano1特异性调节剂的化学结构和潜在的应用进展进行综述。 展开更多
关键词 钙激活氯离子通道 Anoctamin Ano1 Ano2 高通量筛选 特异性调节剂
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动脉平滑肌细胞的钙池操纵钙通道对细胞自噬的调节 被引量：3
2
作者 齐元麟 陈富华 +3 位作者 任正肖 王情 王丹 张明芳 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第10期1416-1421,共6页
目的探讨大鼠动脉平滑肌细胞A7R5上钙池操纵性钙通道(store-operated calcium channel,SOCC)对细胞自噬的影响。方法在293T细胞中包装含有STIM1、Orai1基因的慢病毒,将获得的慢病毒LV-STIM1、LV-Orai1感染大鼠A7R5细胞,Western blot检... 目的探讨大鼠动脉平滑肌细胞A7R5上钙池操纵性钙通道(store-operated calcium channel,SOCC)对细胞自噬的影响。方法在293T细胞中包装含有STIM1、Orai1基因的慢病毒,将获得的慢病毒LV-STIM1、LV-Orai1感染大鼠A7R5细胞,Western blot检测感染前后STIM1、Orai1蛋白表达及细胞自噬调节蛋白Beclin-1的表达。慢病毒感染A7R5后饥饿处理6 h或雷帕霉素处理24 h,Western blot检测处理后各组自噬相关蛋白LC3的蛋白表达量。结果重组载体p LV-STIM1、p LV-Orai1经双酶切鉴定正确。在293T成功包装慢病毒LV-STIM1、LV-Orai1。病毒感染A7R5后,与对照组相比,STIM1、Orai1蛋白表达量分别上调96%和163%,而自噬调节蛋白Beclin 1下调64%。饥饿或雷帕霉素处理可明显增加细胞自噬水平,体现为自噬标志蛋白LC3-Ⅱ含量增加,而慢病毒感染STIM1、Orai1可明显抑制饥饿或雷帕霉素诱导的细胞自噬。结论在大鼠动脉平滑肌A7R5细胞过表达钙池操纵钙通道分子STIM1和Orai1可使细胞自噬水平降低。这一分子机制可能与肺动脉高压发病相关。 展开更多
关键词 动脉平滑肌细胞 钙池操纵钙通道 细胞自噬 基质相互作用分子1 钙释放激活钙通道蛋白1 肺动脉高压
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钙离子感受蛋白STIM1与Orai1在钙敏感受体介导钙内流及NO生成中的相互作用 被引量：1
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作者 王腊梅 钟华 +3 位作者 唐娜 庞丽娟 张春军 何芳 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第10期1773-1780,共8页
目的:研究Ca^(2+)感受蛋白[基质相互作用分子1(STIM1)与钙释放激活钙通道蛋白1(Orai1)]在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)钙敏感受体(Ca SR)介导的钙内流和一氧化氮(NO)生成中的相互作用。方法:将Ca SR激动剂精胺[钙池操纵性钙通道(SOC)和受... 目的:研究Ca^(2+)感受蛋白[基质相互作用分子1(STIM1)与钙释放激活钙通道蛋白1(Orai1)]在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)钙敏感受体(Ca SR)介导的钙内流和一氧化氮(NO)生成中的相互作用。方法:将Ca SR激动剂精胺[钙池操纵性钙通道(SOC)和受体操纵性钙通道(ROC)均激活]单用或与ROC模拟剂12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)+Ca SR负性变构调节剂Calhex 231(激活ROC、阻断SOC)、蛋白激酶C(PKC)抑制剂Ro 31-8220和PKCα/β1选择性抑制剂Go 6976(激活SOC、阻断ROC)联合孵育HUVECs;利用免疫荧光技术检测HUVECs中STIM1和Orai1的蛋白表达和共定位;免疫共沉淀法检测STIM1和Orai1之间的相互作用;取2~3代HUVECs随机分为特异性的质粒转染组(sh STIM1+sh Orai1组)、空质粒组(vehicle-STIM1+vehicle-Orai1组)和未转染组(control组),将3组细胞分别加入上述4组不同药物刺激,采用荧光探针Fura-2/AM检测HUVECs中Ca^(2+)浓度的变化,NO荧光探针DAF-FM DA负载方法同步检测HUVECs中NO生成的变化。结果:STIM1和Orai1蛋白表达共定位于胞浆,与control组相比,加入Calhex 231+TPA、Ro 31-8220和Go 6976刺激后,STIM1和Orai1在胞浆中的定位均减少,且二者的相互作用均减弱;在4种不同处理因素作用下,sh STIM1+sh Orai1组细胞内Ca^(2+)浓度和NO净荧光强度均明显降低(P<0.05)。结论:STIM1与Orai1以二元复合物的形式共同调节Ca SR,并通过激活SOC和ROC介导钙内流及NO生成。 展开更多
关键词 基质相互作用分子1 钙释放激活钙通道蛋白1 钙敏感受体 一氧化氮
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高糖对H9C2心肌细胞系和乳大鼠心室肌细胞钙库操纵性钙内流及相关蛋白的影响 被引量：2
4
作者 沙勒塔娜提·塔拉别克 孙志朋 +2 位作者 王璐琪 油红捷 罗大力 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2020年第3期411-420,共10页
目的探究高糖环境对大鼠胚胎心肌细胞系(H9C2)和乳大鼠心室肌细胞(neonatal rat ventricular myocytes,NRVMs)钙库操纵性钙内流(store operated calcium entry,SOCE)功能的影响,对基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1,STI... 目的探究高糖环境对大鼠胚胎心肌细胞系(H9C2)和乳大鼠心室肌细胞(neonatal rat ventricular myocytes,NRVMs)钙库操纵性钙内流(store operated calcium entry,SOCE)功能的影响,对基质相互作用分子1(stromal interaction molecule 1,STIM1)蛋白表达及其激活结构的作用,完善SOCE在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)中的潜在致病机制。方法将H9C2和NRVMs细胞分为2组,对照组(5.5 mmol/L葡萄糖)和高糖组(25 mmol/L葡萄糖),分别培养48 h后用激光共聚焦显微镜实时观察各组心肌细胞在毒胡萝卜素(thapsigargin,TG)刺激后Ca2+荧光强度值的变化;采用Western blotting技术检测各组细胞STIM1和钙释放激活钙通道调节分子1(calcium release-activated calcium channel modulator 1,Orai1)蛋白表达的变化;借助化学交联技术和免疫荧光法检测NRVMs的STIM1蛋白的聚集变化;免疫共沉淀技术观察NRVMs心肌细胞内源性STIM1和Orai1蛋白的直接相互作用。结果与对照组相比,高糖组H9C2和NRVMs心肌细胞钙内流(Ca2+ influx)显著增加(P<0.05);高糖组H9C2和NRVMs心肌细胞STIM1以及Orai1蛋白表达上调(P<0.01);钙库排空后,高糖组NRVMs心肌细胞STIM1蛋白聚集体显著增多(P<0.01)。结论体外高糖能诱导大鼠胚胎心肌细胞系H9C2及乳大鼠原代培养心室肌细胞NRVMs的STIM1和Orai1蛋白表达上调,促进STIM1蛋白激活形成聚集体和SOCE激活,Ca2+内流增多。该作用提示高糖增加的心肌细胞SOCE可能与糖尿病心肌肥大有关。 展开更多
关键词 高糖 钙库操纵性钙内流 基质相互作用分子1 钙释放激活钙通道调节分子1
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骨质疏松分子生物学研究专家共识 被引量：11
5
作者 《中国骨质疏松杂志》社 《中国骨质疏松杂志》骨代谢专家组 +2 位作者 张萌萌 毛未贤 马倩倩 《中国骨质疏松杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第2期157-162,共6页
骨质疏松分子生物学研究在骨代谢分子信号通路、骨质疏松易感基因、骨质疏松相关蛋白、骨质疏松靶向治疗等方向取得了很大进展。核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体/骨保护素(RANK/RANKL/OPG)信号通路、核因子κB受体活... 骨质疏松分子生物学研究在骨代谢分子信号通路、骨质疏松易感基因、骨质疏松相关蛋白、骨质疏松靶向治疗等方向取得了很大进展。核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体/骨保护素(RANK/RANKL/OPG)信号通路、核因子κB受体活化因子(NF-κB)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶(MAPK/ERK)信号通路、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)信号通路、钙离子(Ca^(2+))信号通路、酪氨酸激酶、蛋白激酶B(Src、Akt)信号通路、蛋白激酶C(PKC)信号通路等骨代谢重要通路,维生素D受体(VDR)基因、低密度脂蛋白相关蛋白5(LRP5)基因、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因、雌激素受体(ER)基因等易感基因,载脂蛋白E(Apo E)、Klotho蛋白(Klotho)、骨形态发生蛋白(BMP)、骨涎蛋白(BSP)等相关蛋白,以直接或间接的方式参与调控骨代谢,作用重叠相互联系,互为结果,已在本专业领域达成共识。 展开更多
关键词 核因子κB受体活化因子/核因子κB受体活化因子配体/骨保护素信号通路 核因子κB受体活化因子信号通路 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号通路 巨噬细胞集落刺激因子信号通路 钙离子信号通路 酪氨酸激酶、蛋白激酶B信号通路 蛋白激酶C信号通路 免疫球蛋白样受体信号通路 Wnt/β-连环蛋白信号通路 Hedghog信号通路 骨形态发生蛋白2/Smad信号通路 胞内磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B信号通路 维生素D受体基因 低密度脂蛋白相关蛋白5基因 亚甲基四氢叶酸还原酶基因 雌激素受体基因 Ⅰ型胶原α1和Ⅰ型胶原α2基因 甲状旁腺素基因 降钙素受体基因 甲状旁腺素相关蛋白受体基因 载脂蛋白E Klotho蛋白 骨形态发生蛋白 骨涎蛋白 低密度脂蛋白受体相关蛋白5 激活蛋白-1 硬化蛋白 靶向治疗 骨质疏松 分子生物学
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高车前素通过调控Orai1介导的Ca^(2+)内流对IL-1β诱导的软骨细胞凋亡的影响 被引量：3
6
作者 李光辉 王前进 +1 位作者 王俊杰 李明 《世界科学技术-中医药现代化》 CSCD 北大核心 2023年第2期628-636,共9页
目的探讨高车前素(His)对IL^(-1)β诱导的软骨细胞凋亡的影响,并初步阐明其作用机制。方法分离大鼠膝骨关节软骨细胞,采用10 ng·mL^(-1)IL^(-1)β处理软骨细胞建立骨关节炎细胞模型,并采用不同浓度(5、10、20μmol·L^(-1))Hi... 目的探讨高车前素(His)对IL^(-1)β诱导的软骨细胞凋亡的影响,并初步阐明其作用机制。方法分离大鼠膝骨关节软骨细胞,采用10 ng·mL^(-1)IL^(-1)β处理软骨细胞建立骨关节炎细胞模型,并采用不同浓度(5、10、20μmol·L^(-1))His处理24 h。采用CCK-8检测细胞增殖活性;ELISA法检测细胞培养液中炎症因子IL-6和TNF-α水平;流式细胞术检测细胞凋亡水平及细胞内Ca^(2+)浓度;Western blot检测细胞内Bax、Bcl-2、cleaved-Caspase-3、钙释放激活钙通道调节分子1(Orai1)及内质网应激相关蛋白CHOP、GRP78表达水平。将Orai1过表达质粒(pcDNA-Orai1)转染至软骨细胞中,采用10 ng·mL^(-1)IL^(-1)β联合20μmol·L^(-1)His处理24 h后,流式细胞术检测细胞凋亡水平;Fluo-4/AM荧光探针标记法检测细胞内Ca^(2+)浓度。结果10 ng·mL^(-1)IL^(-1)β可降低大鼠软骨细胞增殖活性,诱导软骨细胞凋亡,提高细胞培养液中IL-6和TNF-α水平以及细胞内Ca^(2+)浓度,上调细胞中Bax、cleaved-Caspase-3、Orai1、CHOP和GRP78等蛋白表达水平,下调Bcl-2蛋白表达水平。His可提高IL^(-1)β处理的软骨细胞增殖活性,抑制IL^(-1)β诱导的软骨细胞凋亡,并降低细胞培养液中IL-6和TNF-α水平以及细胞内Ca^(2+)浓度,下调细胞中Bax、cleaved-Caspase-3、Orai1、CHOP和GRP78等蛋白表达水平,上调Bcl-2蛋白表达水平。Orai1过表达可逆转His对IL^(-1)β诱导的软骨细胞凋亡及胞内Ca^(2+)浓度的影响。结论His可抑制IL^(-1)β诱导的软骨细胞凋亡,其作用机制可能与下调Orai1介导Ca^(2+)内流引起的内质网应激凋亡途径有关。 展开更多
关键词 高车前素 软骨细胞 钙释放激活钙通道调节分子1 细胞凋亡
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舌下含服免疫治疗对效应性T细胞和调节性T细胞功能的影响
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作者 戴飞 魏瑾瑾 +2 位作者 汤欣玥 陈峥 蔺林 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期626-632,共7页
目的·研究舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy,SLIT)对变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)炎症反应中效应性T细胞(effector T cell,Teff)和调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)功能的影响。方法·选择复旦大学附属华... 目的·研究舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy,SLIT)对变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)炎症反应中效应性T细胞(effector T cell,Teff)和调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)功能的影响。方法·选择复旦大学附属华山医院北院耳鼻咽喉头颈外科招募的20例AR患者,分别在治疗前及治疗24个月和30个月时获取其外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),检测PBMC中Teff和Treg所占CD4+ T细胞百分比,并检测PBMC中2种细胞钙释放激活钙通道调节分子1(calcium release-activated calcium channel modulator 1,ORAI1)蛋白的浓度和Ca2+平均荧光强度(mean fluorescence intensity,MFI)。然后将治疗30个月时的2种细胞进行体外培养,检测2种细胞中ORAI1蛋白的表达以及培养基中白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)和IL-10浓度。制备含人ORAI1短发夹RNA的慢病毒并将其转染至2种细胞,再次检测2种细胞中Ca2+ MFI和培养基中IL-4和IL-10的浓度。结果·在治疗24个月和30个月时PBMC中Teff所占CD4+ T细胞百分比逐渐减少(P=0.000,P=0.027),而Treg所占CD4+ T细胞百分比逐渐增多(P=0.000,P=0.008);Teff中ORAI1蛋白表达量(P=0.000,P=0.003)和Ca2+ MFI(P=0.000,P=0.000)也逐渐减少,而Treg中ORAI1蛋白表达量(P=0.000,P=0.007)和Ca2+ MFI(P=0.000,P=0.000)随着治疗时间延长逐渐增多。体外培养的2种细胞均表达ORAI1蛋白,而且在慢病毒转染后,细胞中Ca2+ MFI降低(P=0.004,P=0.000),培养基中IL-4(P=0.009)和IL-10(P=0.000)的浓度均显著降低。结论·SLIT可以通过调节ORAI1蛋白的表达控制Teff和Treg细胞的功能。 展开更多
关键词 免疫治疗 变应性鼻炎 T细胞 钙释放激活钙通道调节分子1 细胞因子
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