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LC-MS/MS法测定蛋白降解靶向嵌合体药物ARV-471在小鼠体内的浓度及其药动学
1
作者 吴浩 蒋品 +2 位作者 郑威 张瑜 左坚 《中国临床药理学与治疗学》 北大核心 2025年第6期774-780,共7页
目的:以ARV-471作为蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)代表药物,建立高效液相色谱-三重四极杆质谱联用(HPLC-MS/MS)方法测定ARV-471在小鼠血浆中的浓度,用于研究小鼠体内的药动学特征。方法:以维拉帕米为内标,小鼠血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,... 目的:以ARV-471作为蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)代表药物,建立高效液相色谱-三重四极杆质谱联用(HPLC-MS/MS)方法测定ARV-471在小鼠血浆中的浓度,用于研究小鼠体内的药动学特征。方法:以维拉帕米为内标,小鼠血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,离心取上清液进行LC-MS/MS分析。采用ACQUITY UPLC HSS T3(1.8μm,2.1 mm×50 mm)色谱柱;以乙腈(含0.1%甲酸)和2 mmol/L甲酸铵水溶液(含0.1%甲酸)为流动相进行梯度洗脱;流速为0.6 m L/min;进样体积为2μL;采用电喷雾离子源(ESI)、正离子扫描、多反应检测(MRM)模式。考察该方法的专属性、标准曲线和定量限、精密度与准确度、回收率与基质效应、稳定性和稀释可靠性,并对小鼠静脉注射5 mg/kg和口服灌胃给药30 mg/kg的ARV-471后的血药浓度和药动学参数进行测定和计算。结果:ARV-471在2.0~2 000.0 ng/mL浓度范围内线性关系良好,批内和批间准确度在85.0%~115.0%之间,批内和批间精密度RSD小于15%,专属性、基质效应、稳定性等均符合指导原则要求。药动学参数显示:雄性和雌性小鼠灌胃给药30 mg/kg的ARV-471后,Cmax分别为(2 947.19±454.77)和(2 682.02±342.23)ng/mL,AUC0-t分别为(23 357.37±3 488.00)和(20 161.23±1 871.32)ng·h·m L^(-1),T1/2分别为(3.11±0.18)和(2.93±0.62)h,Tmax分别为(1.83±0.41)和(2.00±0.00)h;雄性和雌性小鼠静脉注射5 mg/kg的ARV-471后,AUC0-t分别为(18 219.07±2 059.41)和(17 238.01±2 380.55)ng·h·mL^(-1),T1/2分别为(2.76±0.23)和(2.73±0.20)h;雄雌小鼠的绝对生物利用度分别为(19.49±1.81)%和(21.37±3.19)%。结论:本研究建立了一种快速、灵敏的方法用于ARV-471的药动学研究,为PROTAC类药物的药动学研究奠定了基础。 展开更多
关键词 蛋白降解靶向嵌合体 药动学 高效液相色谱-串联质谱法
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药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用 被引量：23
2
作者 柳晓泉 陈渊成 +2 位作者 郝琨 曹彦光 余丹 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2007年第6期481-488,共8页
药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。PK-PD模... 药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。PK-PD模型可按药动学与药效学联结方式的不同分成4种基本类型。近年来,神经网络技术、最优设计理论推动了具有多成分多靶点作用特征的PK-PD模型的发展。本文最后重点介绍了PK-PD模型在新药研发的临床前和临床阶段的应用以及当前研究热点,并对今后的发展趋势进行展望。 展开更多
关键词 药动学 药效学 模型 药物研发
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肾功能亢进患者美罗培南药动学/药效学达标情况及谷浓度影响因素 被引量：3
3
作者 陈沈珏 李昕 +3 位作者 伍敏益 刘丽华 何鑫 李美云 《医药导报》 CAS 北大核心 2024年第1期122-126,共5页
目的 探讨肾功能亢进患者美罗培南药动学(PK)/药效学(PD)达标情况及谷浓度影响因素,为肾功能亢进患者合理使用美罗培南提供参考。方法 采用回顾性研究方法,收集某院2018年1月-2021年12月使用美罗培南并监测浓度的肾功能亢进患者的资料,... 目的 探讨肾功能亢进患者美罗培南药动学(PK)/药效学(PD)达标情况及谷浓度影响因素,为肾功能亢进患者合理使用美罗培南提供参考。方法 采用回顾性研究方法,收集某院2018年1月-2021年12月使用美罗培南并监测浓度的肾功能亢进患者的资料,分析美罗培南PK/PD达标情况,采用多重线性回归分析探讨美罗培南谷浓度的影响因素。结果 共58例患者纳入研究,谷浓度为1.35[0.23,1.86]μg·mL^(-1),以100%fT>最低抑菌浓度(MIC)为PK/PD靶值,达标率为20.69%;日剂量<3 g·d^(-1)的达标率为8.70%,≥3 g·d^(-1)的达标率为31.43%。当MIC为0.5、1、2、4、8μg·mL^(-1)时,PK/PD达标率分别为62.07%、48.28%、20.69%、8.62%、0。多因素分析显示日剂量是美罗培南谷浓度的独立影响因子。结论 肾功能亢进患者美罗培南PK/PD达标率较低,即使MIC≤0.5μg·mL^(-1),常规剂量也难以达理想PK/PD,临床应尽早识别肾功能亢进,尽早行治疗药物监测,以指导肾功能亢进患者美罗培南的用药方案。 展开更多
关键词 美罗培南 肾功能亢进 血药浓度 药动学 药效学
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猪半体内氟苯尼考对大肠杆菌的药动学-药效学同步关系研究 被引量：10
4
作者 杨雨辉 杨东 +1 位作者 丁焕中 曾振灵 《畜牧兽医学报》 CAS CSCD 北大核心 2009年第2期243-247,共5页
采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性,为合理应用氟苯尼考治疗猪大肠杆菌病提供参考。氟苯尼考在MH肉汤及血清中对猪大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为3.25和8.75μg.mL-1。猪按20 mg.kg-1... 采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性,为合理应用氟苯尼考治疗猪大肠杆菌病提供参考。氟苯尼考在MH肉汤及血清中对猪大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为3.25和8.75μg.mL-1。猪按20 mg.kg-1的剂量肌内注射氟苯尼考后,药物吸收缓慢且不规则,血浆药物达峰时间为(3.60±1.52)h,峰浓度为(5.28±1.48)μg.mL-1。氟苯尼考在猪体内消除缓慢,体内平均滞留时间为(26.61±9.81)h,消除半衰期为(17.49±8.04)h。半效浓度参数(EC50)为(7.76±4.53)h。AUC0→24h/MIC为(7.69±1.48)h,Cmax/MIC为(0.60±0.17)。由于大肠杆菌对氟苯尼考的敏感性较差和氟苯尼考肌内注射药动学特征的限制,应用氟苯尼考,按照常规方案治疗猪大肠杆菌病,可能导致治疗失败。 展开更多
关键词 氟苯尼考 药动学-药效学同步关系 猪 大肠杆菌 半体内
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药动学-药效学结合模型的研究进展 被引量：8
5
作者 赵刚 田长青 李静 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2005年第4期361-366,共6页
本文主要对近年来药动学药效学结合模型在模型建立、药理学、毒理学、临床应用及新药研发等方面的进展进行了综述,并展望其发展前景。
关键词 药动学 药效学 药动学 -药效学模型 临床 试验
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2-芳基丙酸类药物的立体选择性药效学及药动学 被引量：8
6
作者 石劲敏 邓巧琳 李端 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2003年第4期379-383,共5页
2 芳基丙酸类衍生物或称为洛芬类 ,包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬和依托度酸等 ,是非甾体类抗炎药物中十分重要的一类药物。这类药物几乎全部是以消旋体形式上市的 ,而两个对映体间的药理活性、作用机制及毒理又存在很大不同。正是由于... 2 芳基丙酸类衍生物或称为洛芬类 ,包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬和依托度酸等 ,是非甾体类抗炎药物中十分重要的一类药物。这类药物几乎全部是以消旋体形式上市的 ,而两个对映体间的药理活性、作用机制及毒理又存在很大不同。正是由于洛芬类药物所表现的丰富生物特性以及这些特性对于临床用药的指导作用 ,从而使得这类药物倍受关注。 展开更多
关键词 2-芳基丙酸类药物 立体选择性 药效学 药动学
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罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸羟基乙酸共聚物微球药效学和药动学的观察 被引量：4
7
作者 余让辉 陈仲清 +2 位作者 陈辉 傅卫军 徐岩 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2010年第3期502-505,共4页
目的罗哌卡因和地塞米松聚乳酸-羟基乙酸微球小鼠坐骨神经旁包埋的药效学和药动学的研究。方法165只雌性昆明小鼠随机均分为A、B、C三组,各组分别于坐骨神经旁包埋罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸-羟基乙酸微球(ROP-DXM-PLGA-MS)、罗哌卡... 目的罗哌卡因和地塞米松聚乳酸-羟基乙酸微球小鼠坐骨神经旁包埋的药效学和药动学的研究。方法165只雌性昆明小鼠随机均分为A、B、C三组,各组分别于坐骨神经旁包埋罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸-羟基乙酸微球(ROP-DXM-PLGA-MS)、罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球(RoP-PLGA-MS)、空白乳酸-羟基乙酸微球(PLGA-MS)400mg·kg-1。每组植入微球后按0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72、96h时间点,以小鼠热踏板法检测小鼠埋药侧小鼠舔后足的潜伏期为痛阈指标值的变化评价微球镇痛效果,每个时间点测定5只小鼠;小鼠热踏板测定结束后摘眼球取血,采用HPLC测定给药后各时间点血浆罗哌卡因浓度。结果药效学实验表明ROP-DXM-PLGA-MS组麻醉镇痛时间达72h以上较RoP-PLGA-MS组36h明显延长(P<0.01),空白微球未显示麻醉镇痛作用;药动学实验显示A、B两组罗哌卡因药动学参数Cmax、Tmax、AUC、MRT、t1/2分别为117.8和119.8ng·ml-1,24和12h,8793.2和6861.15ng·h·ml-1,43.7491和38.7743h,65.799和46.166h,A、B、C三组均未测到地塞米松血药浓度数据,C组罗哌卡因和地塞米松血药浓度均未测到。结论罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球中包入地塞米松可明显延长罗哌卡因的麻醉镇痛作用。 展开更多
关键词 罗哌卡因 醋酸地塞米松 微球 乳酸-羟基乙酸共聚物 高效液相色谱法 药效学 药动学
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头孢曲松-舒巴坦复方制剂体外药动学/药效学研究 被引量：4
8
作者 朱燕 肖永红 +3 位作者 郝凤兰 张朴 康子胜 钟巍 《中国感染与化疗杂志》 CAS 2011年第3期213-218,共6页
目的通过体外药动学/药效学(PK/PD)研究,确定头孢曲松-舒巴坦(4∶1)对产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌作用特点,评价其组方的合理性。方法建立体外PK/PD模型,模拟人体单剂静脉注射头孢曲松、头孢曲松-舒巴坦(4∶1)(同步与非同步消... 目的通过体外药动学/药效学(PK/PD)研究,确定头孢曲松-舒巴坦(4∶1)对产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌作用特点,评价其组方的合理性。方法建立体外PK/PD模型,模拟人体单剂静脉注射头孢曲松、头孢曲松-舒巴坦(4∶1)(同步与非同步消除)、头孢哌酮、头孢哌酮-舒巴坦(1∶1)药动学过程,比较药物对肺炎克雷伯菌ATCC700603(产SHV-18型酶)、大肠埃希菌EC-1和EC-2(分别产CTX-M-3、TEM-1型酶)的药效学特征。结果头孢曲松、头孢哌酮单药对肺炎克雷伯菌ATCC700603具有缓慢杀菌作用,3种复方模型显示出相似的杀菌活性,杀菌效果在6h最为明显;头孢曲松、头孢哌酮杀菌效果不显著;头孢曲松-舒巴坦复方制剂非同步消除模型杀菌效果不彻底;头孢曲松-舒巴坦同步消除模型杀菌效果最明显;对大肠埃希菌EC-2,5种模型均有明显杀菌活性。结论对产ESBLs肠杆菌,头孢曲松-舒巴坦(4∶1)复方制剂同步消除具有协同抗菌作用,非同步消除协同作用不明显;头孢曲松与舒巴坦复方制剂,可能临床价值有限,不具有发挥协同抗菌效果的基础。 展开更多
关键词 头孢曲松-舒巴坦 药动学/药效学 体外模型
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丹酚酸A对大鼠血浆中同型半胱氨酸调节作用的药动学-药效学结合模型 被引量：5
9
作者 任欣怡 陈渊成 +2 位作者 王琰 肖媛媛 柳晓泉 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2012年第3期260-265,共6页
同型半胱氨酸(Hcy)是独立的心血管危险因子,降低Hcy水平有利于减少心血管疾病风险。以大鼠急性蛋氨酸(Met)负荷作为药理模型,就丹参水溶性物质主要活性成分丹酚酸A(SalA)对大鼠血浆中Hcy调节作用进行了药动学和药效学研究,发现1,2.5,5 m... 同型半胱氨酸(Hcy)是独立的心血管危险因子,降低Hcy水平有利于减少心血管疾病风险。以大鼠急性蛋氨酸(Met)负荷作为药理模型,就丹参水溶性物质主要活性成分丹酚酸A(SalA)对大鼠血浆中Hcy调节作用进行了药动学和药效学研究,发现1,2.5,5 mg/kg 3个剂量的SalA对Met负荷引起的血浆中总同型半胱氨酸(tHcy)升高有降低作用,并且存在一定的剂量依赖性。本文建立了基于SalA对Hcy调节作用机制的药动学-药效学结合(PK-PD)模型,较好的拟合了药动学和药效学的实验结果,并与丹参素(DSS)对Hcy调节作用的PK-PD模型结果进行比较,定量揭示了SalA对tHcy升高促进作用以及转硫途径消除作用与DSS的差异:SalA对于tHcy上升促进作用弱于DSS,但是对于tHcy转硫途径消除的作用强于DSS。 展开更多
关键词 丹酚酸A 同型半胱氨酸 药动学-药效学结合模型 蛋氨酸负荷
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药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用 被引量：11
10
作者 杨亚军 李剑勇 李冰 《湖北农业科学》 北大核心 2011年第1期114-117,121,共5页
药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案。简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念、研究方法等,综述了氟喹诺酮类、β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合... 药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案。简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念、研究方法等,综述了氟喹诺酮类、β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助。 展开更多
关键词 药动学-药效学结合模型 突变选择窗 氟喹诺酮类药物 Β-内酰胺类抗生素
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2型糖尿病模型大鼠口服司美格鲁肽胶囊的药效学与药动学研究
11
作者 秦红倩 王夏怡 +4 位作者 张枢 李小川 许卉 杨雪超 孙健民 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第8期604-609,共6页
目的研究2型糖尿病大鼠ig给予司美格鲁肽(Sem)胶囊的药效学与药动学。方法将雄性SD大鼠分为正常对照组、2型糖尿病模型组及模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)组。采用高糖高脂饮食喂养结合ip给予链脲佐菌素(STZ)诱导2型... 目的研究2型糖尿病大鼠ig给予司美格鲁肽(Sem)胶囊的药效学与药动学。方法将雄性SD大鼠分为正常对照组、2型糖尿病模型组及模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)组。采用高糖高脂饮食喂养结合ip给予链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病大鼠模型。给予STZ 7 d后,模型+Sem胶囊组空腹ig给予Sem胶囊,每天1次,连续给药14 d。定期检测各组大鼠体重、空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。连续给药结束后不同时间点采集模型+Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)组大鼠血浆,采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中Sem的含量,绘制浓度-时间曲线,用WinNonlin非房室模型拟合主要药动学参数。结果与模型组相比,模型+Sem胶囊各剂量组大鼠体重在Sem胶囊干预7和14 d后均明显下降(P<0.05,P<0.01);FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14 d后明显降低(P<0.01)。与正常对照组相比,模型+Sem胶囊1.678和2.517 mg·kg^(-1)组大鼠FBG和HbA1c水平在Sem胶囊干预14 d后无显著差异,提示其FBG和HbA1c水平基本恢复到正常水平。药动学结果表明,大鼠ig给予Sem胶囊0.839,1.678和2.517 mg·kg^(-1)14 d后Sem在血浆中的消除半衰期(t1/2)分别为7.40±1.34,7.48±0.33和(8.23±0.90)h;达峰浓度(Cmax)分别为18±9,81±23和(256±53)μg·L-1;达峰时间(Tmax)分别为0.06±0.13,1.56±0.88和(1.50±1.00)h;曲线下面积(AUC0-t)分别为158±76,858±310和(3795±1539)μg·h·L-1;蓄积指数(RAC)分别为1.12±0.05,1.12±0.01和1.15±0.04。结论Sem胶囊ig给药可有效降低2型糖尿病模型大鼠体重、FBG和HbA1c水平,具有降糖减重的作用。连续给药14 d后,Sem胶囊在0.839~2.517 mg·kg^(-1)剂量范围内Sem在大鼠体内无蓄积,暴露量随剂量增加而增大。 展开更多
关键词 司美格鲁肽 胰高血糖素样肽1受体 激动剂 2型糖尿病 药动学 药效学
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左氧氟沙星对携带qnrA1基因大肠埃希菌药动学-药效学研究 被引量：3
12
作者 徐俊芳 徐晓刚 +4 位作者 王明华 施耀国 张菁 王明贵 张婴元 《中国感染与化疗杂志》 CAS 2008年第4期250-254,共5页
目的探讨左氧氟沙星对携带qnrA1质粒大肠埃希菌感染的合理给药方案。方法根据左氧氟沙星药动学参数构建左氧氟沙星体外药动学-药效学模型。在体外感染模型中研究左氧氟沙星200、300、500、550和700mg每日1次对大肠埃希菌J53(不含qnr质粒... 目的探讨左氧氟沙星对携带qnrA1质粒大肠埃希菌感染的合理给药方案。方法根据左氧氟沙星药动学参数构建左氧氟沙星体外药动学-药效学模型。在体外感染模型中研究左氧氟沙星200、300、500、550和700mg每日1次对大肠埃希菌J53(不含qnr质粒)和大肠埃希菌650T(含qnr质粒的J53结合子)的药效学,制定体外药动学-药效学目标值。结果左氧氟沙星上述5个剂量组对大肠埃希菌J53均有良好的杀灭作用;500mg每日1次及以下剂量组均不能有效杀灭大肠埃希菌650T。用药结束后左氧氟沙星对细菌的MIC由给药前的0.4mg/L平均升高到2~4mg/L。但DNA测序并未发现喹诺酮耐药决定区(QRDR)存在突变,细菌MIC上升的原因有待进一步研究。结论体外药动学-药效学研究提示左氧氟沙星对携带qnr质粒大肠埃希菌的AUC/MIC需达到120或以上时方能有效抑制细菌的生长。 展开更多
关键词 左氧氟沙星 药动学-药效学 质粒介导喹诺酮耐药
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罗哌卡因乳酸-羟基乙酸共聚物微球家兔皮下给药的药效学和药动学研究 被引量：3
13
作者 王照飞 陈仲清 +2 位作者 田洪居 徐建设 徐岩 《实用医学杂志》 CAS 北大核心 2009年第8期1201-1203,共3页
目的:研究罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球(RoP-PLGA-MS)在家兔皮下给药的药效学和药代动力学。方法:24只新西兰兔随机分为A、B、C3组,分别皮下注射罗哌卡因(RoP)4mg/kg、RoP-PLGA-MS200mg/kg(相当于RoP12mg/kg)和PLGA-MS200mg/kg。以针刺... 目的:研究罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球(RoP-PLGA-MS)在家兔皮下给药的药效学和药代动力学。方法:24只新西兰兔随机分为A、B、C3组,分别皮下注射罗哌卡因(RoP)4mg/kg、RoP-PLGA-MS200mg/kg(相当于RoP12mg/kg)和PLGA-MS200mg/kg。以针刺皮肤无反应圈直径(PND)和逃跑运动电刺激阈值(EMT)评价镇痛效果。采用HPLC测定给药后各时间点血浆RoP浓度。结果:A、B组PNDmax为5.28和2.76cm,EMTmax为13.02和11.66s,给药1h后峰值浓度为2.238μg/mL和1.306μg/mL,消除半衰期为2.848h和17.606h,平均滞留时间为4.175h和24.823h。B组镇痛持续时间(34h)较A组(5h)长,C组无镇痛作用。结论:RoP-PLGA-MS局部镇痛持续时间长,扩散范围小,血药浓度稳定且水平低,表明其在体内有明显的缓释作用和良好的安全性。 展开更多
关键词 麻醉 罗哌卡因 乳酸-羟基乙酸共聚物 高效液相色谱法 药效学 药动学 微球
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替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学结合模型 被引量：2
14
作者 郝琨 陈渊成 +2 位作者 曹彦光 柳晓泉 王广基 《中国药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2008年第5期422-427,共6页
目的:建立替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学(PK-PD)结合模型,揭示替米沙坦改善大鼠胰岛素抵抗的时程关系。方法:正常SD大鼠高脂高糖饲料喂养,形成大鼠胰岛素抵抗模型。然后随机分为替米沙坦4mg/(kg.day)、8mg/(kg.day)组和... 目的:建立替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学(PK-PD)结合模型,揭示替米沙坦改善大鼠胰岛素抵抗的时程关系。方法:正常SD大鼠高脂高糖饲料喂养,形成大鼠胰岛素抵抗模型。然后随机分为替米沙坦4mg/(kg.day)、8mg/(kg.day)组和对照组,连续45d灌胃给予替米沙坦。在给药后不同时间点取血测定血药浓度,同时在给药前和给药后第9,18,27,36,45天早上空腹情况下采血测定血糖浓度和胰岛素浓度,计算胰岛素敏感性指数作为定量药效的指标。药物的体内暴露程度和胰岛素敏感指数的关系根据PK-PD结合模型估算。结果:胰岛素抵抗大鼠连续给予替米沙坦后,替米沙坦在体内无明显蓄积现象,首次给药和末次给药的主要药动学参数均无明显变化。胰岛素抵抗大鼠长期连续给药后,大鼠胰岛素浓度有较大幅度的降低而血糖浓度变化不大,胰岛素敏感性指数在给药后有显著性提高。替米沙坦4mg/(kg.day)组AUC50为2886.0ng.day/mL,8mg/(kg.day)组AUC50为3218.9ng.day/mL。结论:替米沙坦对胰岛素抵抗的改善作用是一个长期而缓慢的过程,其改善胰岛素抵抗的作用与AUC间有良好的相关性。 展开更多
关键词 替米沙坦 胰岛素抵抗 药动学-药效学结合模型
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药代动力学-药效学模型在制定及优化抗菌药物给药方案中的应用 被引量：3
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作者 王芳 刘亚娜 +5 位作者 吴香云 潘源虎 黄玲利 郝海红 谢书宇 王玉莲 《动物医学进展》 北大核心 2021年第7期110-114,共5页
抗菌药物的不合理使用,造成了细菌耐药性暴发和药物残留增加,这不仅降低了畜牧业生产,而且危害着人类的身体健康。制定合理健全的药物剂量给药方案能够缓解抗菌药物使用所面临的巨大压力,而药动学和药效学(PK-PD)模型能够对作用时间、... 抗菌药物的不合理使用,造成了细菌耐药性暴发和药物残留增加,这不仅降低了畜牧业生产,而且危害着人类的身体健康。制定合理健全的药物剂量给药方案能够缓解抗菌药物使用所面临的巨大压力,而药动学和药效学(PK-PD)模型能够对作用时间、药物浓度和治疗效果之间的内在关系进行拟合和定量分析,更加客观和科学地评价药物在体内的动态变化过程和作用效果。它在抗菌药物的合理使用,减少药物的耐药性产生和新药物的研发方面发挥重要作用。基于前人的研究,对PK-PD模型在兽用抗菌药物给药方案制定及优化方面的应用进行综述,为抗菌药物的使用提供参考依据。 展开更多
关键词 抗菌药物 药动学-药效学模型 合理用药 耐药性
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餐时给药条件下盐酸伊伐布雷定片在健康人体的药动-药效学研究 被引量：1
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作者 董丽春 贺建昌 +8 位作者 冯恩富 刘苗 李文锋 龚媛媛 余崇静 吕安安 李星仪 杜鹏 徐贵丽 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2016年第6期667-672,共6页
目的:阐明健康志愿受试者经单次和多次餐时口服盐酸伊伐布雷定片后,原型药伊伐布雷定、代谢产物去甲伊伐布雷定(S-18982)的体内动态变化规律及其对心率和心率-收缩压乘积的影响。方法:(1)采用随机、开放、自身交叉设计的研究方法。12名... 目的:阐明健康志愿受试者经单次和多次餐时口服盐酸伊伐布雷定片后,原型药伊伐布雷定、代谢产物去甲伊伐布雷定(S-18982)的体内动态变化规律及其对心率和心率-收缩压乘积的影响。方法:(1)采用随机、开放、自身交叉设计的研究方法。12名受试者交叉单次餐时口服盐酸伊伐布雷定片5、10和15 mg,采集给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36和48 h血样。单次给药结束后12名受试者分别于早、晚餐时用药各5 mg,连续5 d(共9次),采集第3~5天早上用药前、第5天早上用药后(按单次给药时间点)血样。用LC-MS/MS法测定伊伐布雷定和S-18982血药浓度,DAS 3.0计算药代参数并评价药物蓄积性。(2)采集单次给药各周期和多次给药第5天给药前及给药后24 h内心率和血压,进行药效分析。结果:(1)单次给药5、10和15 mg后,原型药及S-18982的C_(max)分别为(18±7)、(36±18)和(45±24)μg/L,(2.6±0.8)、(4.9±1.9)和(6.9±1.7)μg/L;AUC0-48 h分别为(55±20)、(124±47)和(186±79)μg·h·L^(-1),(15±4)、(35±9)和(57±15)μg·h·L^(-1)。原型药和S-18982的t_(max)、t1/2分别在1.5~1.9 h、2.3~2.9 h和1.8~2.4 h、8.0~9.3 h范围内。多次给药5 mg后原型药和S-18982的C_(max)、AUC_(0-48 h)分别为(21±9)、(78±31)μg/L和(3.6±1.3)、(34±14)μg·h·L^(-1)。(2)药物对受试者心率和心率-收缩压乘积都有降低作用且呈剂量依赖性,给药后约3 h(比t_(max)延迟约1~2 h)时作用最强,可持续至9~12 h。结论:(1)餐时给药条件下单次给药伊伐布雷定及其代谢产物S-18982的吸收程度C_(max)和AUC_(0-48 h)在5~15 mg剂量范围内呈线性规律;原型药吸收达峰较S-18982略快,消除较S-18982快。多次给药后两物质血浆浓度与单次给药相比有所提高,但均无明显蓄积情况发生。(2)盐酸伊伐布雷定片可降低健康受试者心率、心率-收缩压乘积,对收缩压影响较小。 展开更多
关键词 伊伐布雷定 S-18982 餐时给药 药动学 药效学
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基于防突变浓度的新型药动学-药效学-突变选择窗同步模型在临床用药上的指导作用 被引量：2
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作者 廖雪玲 张炳旭 丁焕中 《中国畜牧兽医》 CAS 北大核心 2013年第1期199-203,共5页
文章综述了抗菌药药动学/药效学(PK/PD)模型的发展,详细阐述新型药动物学/药效学模型在抑制细菌耐药突变上的作用,为合理用药及新药研发提供指导,并指出了临床应用所存在的问题。
关键词 药动学 药效学模型 突变选择窗 耐药性 合理用药
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雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学-药效学结合研究 被引量：4
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作者 袁红宇 王永庆 +2 位作者 张宏文 孟玲 郝琨 《医药导报》 CAS 北大核心 2014年第6期699-702,共4页
目的应用药动学与药效学(PK-PD)结合模型,研究雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学与药效学过程。方法给10例健康受试者静脉滴注雷贝拉唑20 mg,高效液相色谱法测定不同时间点血浆雷贝拉唑浓度,DAS 2.0版软件计算药动学参数;同时监测24 h胃内pH... 目的应用药动学与药效学(PK-PD)结合模型,研究雷贝拉唑抑制胃酸分泌的药动学与药效学过程。方法给10例健康受试者静脉滴注雷贝拉唑20 mg,高效液相色谱法测定不同时间点血浆雷贝拉唑浓度,DAS 2.0版软件计算药动学参数;同时监测24 h胃内pH,采用间接反应药效抑制的PK-PD结合模型对药效学参数进行拟合。结果雷贝拉唑在健康受试者体内的主要药动学参数t1/2为(60.5±17.3)min、Cmax为(1 299.1±201.0)ng·mL-1、AUC0-τ为(106.4±26.0)mg·min·L-1。间接反应抑制模型拟合的主要药效学参数分别为Kin=(8.200±3.362)h-1,Ke=(1.080±0.378)h-1,IC50=(0.286±0.129)mg·L-1,Imax=(6.93±2.15)(以pH计)。结论雷贝拉唑在健康志愿者体内药动学符合一房室静脉滴注模型,药效学过程符合间接反应抑制结合模型的特征,用该模型计算得到的方程能有效建立起雷贝拉唑血药浓度与效应间的对应关系。 展开更多
关键词 雷贝拉唑 药动学-药效学结合 抑制模型 间接反应
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复方利血平氨苯蝶啶在大鼠体内的药动学研究
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作者 谢逸菲 张雯 +5 位作者 张森 宋俊科 杨海光 王守宝 吕扬 杜冠华 《医药导报》 北大核心 2025年第2期183-191,共9页
目的研究复方利血平氨苯蝶啶中硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪及利血平4种有效成分在大鼠体内的药动学。方法SD大鼠随机分为3组,分别单次灌胃给予3.6、10.8和32.4 mg·kg^(-1)复方利血平氨苯蝶啶,不同时间点采血后采用高效液相色... 目的研究复方利血平氨苯蝶啶中硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪及利血平4种有效成分在大鼠体内的药动学。方法SD大鼠随机分为3组,分别单次灌胃给予3.6、10.8和32.4 mg·kg^(-1)复方利血平氨苯蝶啶,不同时间点采血后采用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)测定硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶、氢氯噻嗪、利血平的血药浓度,并通过DAS软件计算药动学参数。结果单次灌胃给予3.6、10.8和32.4 mg·kg^(-1)复方利血平氨苯蝶啶后,大鼠血浆中硫酸双肼屈嗪的达峰时间(t_(max))分别为1.50、1.33、1.42 h,峰浓度(C max)分别为12.30、38.31、120.52μg·L^(-1);氨苯蝶啶的t_(max)分别为1.33、1.33、1.42 h,C max分别为20.93、67.36、168.64μg·L^(-1);氢氯噻嗪的t_(max)分别为2.00、2.00、1.75 h,C max分别为19.89、57.58、160.78μg·L^(-1);利血平在大鼠血浆中含量极低,仅在32.4 mg·kg^(-1)给药后1和1.5 h检测到微量。结论口服给予大鼠复方利血平氨苯蝶啶后,硫酸双肼屈嗪、氨苯蝶啶和氢氯噻嗪能够较快清除,且其口服吸收基本成线性,在线性范围内给药剂量越大,有效成分的吸收越好。 展开更多
关键词 复方利血平氨苯蝶啶 药动学 血药浓度 高效液相色谱-质谱联用
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基于膝骨性关节炎大鼠模型弩药微乳多成分PK-PD结合模型的建立
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作者 赵婵 谢欢 +4 位作者 徐剑 刘耀 杨芳芳 陈迎龙 张永萍 《南京中医药大学学报》 北大核心 2025年第6期804-812,共9页
目的建立弩药微乳多成分(苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、杠柳毒苷、新绿原酸、香草酸、绿原酸)膝骨性关节炎(KOA)的药动学(PK)-药效学(PD)结合模型,阐明弩药微乳在KOA大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。... 目的建立弩药微乳多成分(苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、杠柳毒苷、新绿原酸、香草酸、绿原酸)膝骨性关节炎(KOA)的药动学(PK)-药效学(PD)结合模型,阐明弩药微乳在KOA大鼠体内的动态变化及与药效消长之间的相互关系。方法利用4%木瓜蛋白酶诱导建立KOA大鼠模型;经UPLC分析弩药微乳多成分在大鼠关节液中的PK过程,建立PK模型;经ELISA分析测定给药后不同时间点KOA大鼠MMP-3、MMP-13、TNF-α及IL^(-1)β含量,建立PD模型;应用Phoenix WinNonlin软件拟合PK与PD数据得到PK-PD模型。结果PK结果显示弩药微乳多成分在关节腔内吸收缓慢,在3~5 h内逐步达到峰值,其中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、杠柳毒苷、新绿原酸、香草酸及绿原酸的C_(max)分别为1.23、1.48、1.62、4.67、0.93、1.25、2.35μg·mL^(-1);药-时曲线下面积(AUC_(0-11))分别为2.58、4.04、3.54、12.15、2.51、2.41、4.11 h·μg·mL^(-1)。PD结果显示给药不同时间点后,MMP-3、IL^(-1)β、TNF-α、MMP-13含量均有不同程度的下降,其中MMP-3下降不明显,仅在6 h有显著性差异;其余IL^(-1)β、TNF-α、MMP-13含量均下降明显(P<0.05,P<0.01),并出现药效滞后现象;PK-PD结合模型显示,弩药微乳多成分药物浓度与其药效数据能较好地拟合。结论建立的PK-PD结合模型可对给药后的药效变化进行预估,为弩药微乳治疗KOA提供了相应的参考。 展开更多
关键词 弩药微乳多成分 膝骨性关节炎 UPLC 药动学-药效学
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