正常孕妇和子前期患者胎盘缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶的表达 被引量：1

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作者 刘伟 林其德 王树军 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2011年第11期1616-1620,共5页

目的分析正常孕妇和子前期患者胎盘组织缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(HPH)mRNA的表达,探讨子前期胎盘缺氧的发生与滋养叶细胞氧敏感性的关系。方法行剖宫产分娩或接受计划生育手术的孕妇共66名,分为早孕组(n=13)、中孕组(n=9)、晚孕组(... 目的分析正常孕妇和子前期患者胎盘组织缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(HPH)mRNA的表达,探讨子前期胎盘缺氧的发生与滋养叶细胞氧敏感性的关系。方法行剖宫产分娩或接受计划生育手术的孕妇共66名,分为早孕组(n=13)、中孕组(n=9)、晚孕组(n=13,作为子前期组和妊娠期高血压组的对照)、子前期组(n=20)和妊娠期高血压组(n=11)。采用原位杂交和Real-Time PCR技术对胎盘或绒毛组织中HPH-1、-2、-3 mRNA的表达进行定位和定量检测。结果 HPH-1、-2、-3 mRNA主要在胎盘滋养叶细胞的细胞质内表达,HPH-1 mRNA在绒毛外滋养叶细胞的细胞质内呈强特异性表达。随着妊娠进展,HPH-1 mRNA表达量明显增加(r=0.616,P<0.001)。子前期组HPH-1 mRNA表达量显著低于晚孕组(P<0.05);妊娠期高血压组HPH-1 mRNA表达量也低于晚孕组,但差异无统计学意义(P>0.05)。子前期组患者胎盘质量与HPH-1 mRNA表达量呈正相关(r=0.457,P<0.05)。结论子前期患者滋养叶细胞氧敏感性降低(HPH-1 mRNA低表达)是导致胎盘缺氧表现(缺氧反应途径过度激活)的重要原因。 展开更多

关键词 子前期 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶 滋养叶细胞

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基于3D-QSAR和分子对接设计新型缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶结构域蛋白1抑制剂

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作者 储涵 何华玉 +2 位作者 何清秀 王娟 林治华 《重庆理工大学学报（自然科学）》 CAS 北大核心 2020年第11期215-223,共9页

选择了44个1,2,4-三唑-[1,5-a]吡啶类化合物,利用CoMFA和CoMSIA模型进行了3D-QSAR研究。结果表明:CoMFA(n=7;q^2=0.712;r^2=0.969)和CoMSIA(n=10;q^2=0.754;r^2=0.985)具有良好的稳定性和可预测性。随后,应用分子对接方法研究了活性位... 选择了44个1,2,4-三唑-[1,5-a]吡啶类化合物,利用CoMFA和CoMSIA模型进行了3D-QSAR研究。结果表明:CoMFA(n=7;q^2=0.712;r^2=0.969)和CoMSIA(n=10;q^2=0.754;r^2=0.985)具有良好的稳定性和可预测性。随后,应用分子对接方法研究了活性位点的关键氨基酸和配体分子的对接模式。通过分析空间场、疏水场、静电场和氢键受体场的等势图以及对接模型,确定了该类化合物的改造和修饰区域,设计了8个新的1,2,4-三唑-[1,5-a]吡啶类化合物,并预测了它们的活性。结果表明:这些化合物具有良好的预测活性和对接得分,尤其是化合物21-g,可作为先导化合物进一步研究。研究结果为发现和设计新的PHD-1抑制剂提供了参考。 展开更多

关键词 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶结构域蛋白 1 2 4-三唑-[1 5-a]吡啶类化合物 3D-QSAR 分子对接

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外源性脯氨酸羟化酶对人RPE细胞中缺氧诱导因子通路的负向调节作用 被引量：2

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作者 马昱 唐少华 +1 位作者 姜燕荣 石璇 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第3期234-238,共5页

背景目前抗VEGF药物的应用已广泛用于眼部新生血管性疾病发病的治疗，但有部分患者的疗效并不理想，因此研究VEGF的上游基因缺氧诱导因子-1（HIF—1）及其限速酶脯氨酸羟化酶（PHDs）在新生血管形成中的作用具有重要的临床意义。目的探... 背景目前抗VEGF药物的应用已广泛用于眼部新生血管性疾病发病的治疗，但有部分患者的疗效并不理想，因此研究VEGF的上游基因缺氧诱导因子-1（HIF—1）及其限速酶脯氨酸羟化酶（PHDs）在新生血管形成中的作用具有重要的临床意义。目的探讨外源性PHDs在HIF-1激活通路中的负性调节作用。方法用Hela细胞提取RNA，采用逆转录PCR法从cDNA克隆PHD1、PHD2和PHD3，通过限制性内切酶构建pFLAG—PHD1、pFLAG—PHD2和pFLAG—PHD3质粒并通过基因测序进行鉴定。分别将人RPE细胞株（ARPE-19）在体积分数21％O2（常氧组）、1％O2（低氧组）和缺氧模拟剂（CoCl2，缺氧组）条件下进行培养，将pFLAG—PHD1、pFLAG—PHD2和pFLAG—PHD，质粒分别转染至培养的ARPE-19细胞中，pFLAG—CMV2转染作为空白对照。采用Westernblot法测定和比较转染细胞在不同氧环境培养下PHD1、PHD2和PHD3蛋白的表达强度；采用双荧光素酶报告系统评估各组细胞中HIF-1的转录活性。结果Westernblot法检测显示常氧组、低氧组和缺氧组ARPE-19细胞中均有PHD1、PHD2和PHD3蛋白的表达，各组细胞中PHD2的表达条带均强于PHD1和PHD3蛋白，差异均有统计学意义（P〈0．05）。pFLAG—CMX转染后常氧组细胞中内源性HIF-1活性反应低，低氧组和缺氧组细胞中HIF-1的转录活性明显升高，与空白对照组相比，pFLAG—PHD1、pFLAG—PHD2、pFLAG—PHD3转染后常氧组细胞中内源性HIF-1活性反应无明显变化（F=0．48，P〉0．05），而低氧及缺氧组细胞中HIF-1活性明显下降，与空白对照组比较差异均有统计学意义（F=24．30，112．67，均P〈0．05）。相同培养条件下，pFLAG—PHD：转染后细胞中HIF-1活性明显低于pFLAG—PHD，和pFLAG—PHD，转染细胞，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。结论PHDs对人RPE细胞中HIF-1的激活通路有明显的负向调节作用，其对低氧细胞和缺氧细胞中HIF-1转录活性的抑制作用明显强于常氧细胞，其中PHD2抑制HIF调节通路的作用明显强于PHD1和PHD3。 展开更多

关键词 细胞缺氧 血管内皮生长因子 基因表达调控 缺氧诱导因子-1 脯氨酸羟化酶/代谢 人 转录因子 视网膜色素上皮细胞

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细胞内低氧感受器:缺氧诱导因子-1脯氨酰羟化酶研究进展 被引量：14

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作者 李佩尧 张成岗 《生理科学进展》 CAS CSCD 北大核心 2007年第1期62-65,共4页

哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。调控这些基因表达最重要的转录因子是缺氧诱导因子-1(HIF-1),而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶——脯氨酰羟化酶(PHD)则是调节HIF-1的关键分子。常... 哺乳动物细胞对低氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。调控这些基因表达最重要的转录因子是缺氧诱导因子-1(HIF-1),而能够直接感受氧分压、作为氧感受器的一种双加氧酶——脯氨酰羟化酶(PHD)则是调节HIF-1的关键分子。常氧状况下,HIF-1α的两个关键氨基酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化进而被蛋白酶水解,此时细胞内无HIF-1聚集,形成一种氧分压正常的信号状态。低氧状况下,PHD羟基化HIF-1α反应受阻,HIF-1聚集并入核诱导多种靶基因表达,启动低氧应答反应。本文就PHDs家族如何调控HIF-1α及PHD的调节剂研究进展进行综述。 展开更多

关键词 脯氨酰羟化酶 缺氧诱导因子-1 氧感知

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黄芩素对缺氧诱导的视网膜神经胶质细胞中脯氨酸羟化酶2表达的抑制作用 被引量：5

5

作者 杨宁 路强 +2 位作者 袁梦克 张晗 崔巍 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第11期990-996,共7页

背景 脯氨酸羟化酶2（PHD2）是缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）降解酶，能够调控缺氧诱导的新生血管形成过程中血管内皮生长因子（VEGF）和促红细胞生成素（EPO）等多种促血管生成因子的表达。黄芩素对PHD2有抑制作用，了解其对缺氧诱导... 背景 脯氨酸羟化酶2（PHD2）是缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）降解酶，能够调控缺氧诱导的新生血管形成过程中血管内皮生长因子（VEGF）和促红细胞生成素（EPO）等多种促血管生成因子的表达。黄芩素对PHD2有抑制作用，了解其对缺氧诱导的视网膜神经胶质细胞中PHD2表达的抑制作用有助于了解相关新生血管性眼病的机制及其防治。 目的 观察PHD2在缺氧诱导的视网膜神经胶质细胞中的表达变化，探讨黄芩素对PHD2过表达的抑制作用及其意义。 方法 将出生48 h以内SPF级SD乳鼠用体积分数10%水合氯醛麻醉后以颈椎脱臼法处死，分离双侧视网膜后采用组织块培养法分离培养鼠视网膜神经胶质细胞，采用兔抗羊胶质纤维酸性蛋白（GFAP）对神经胶质细胞进行鉴定。将培养的细胞分为正常对照组、CoCl2组和CoCl2＋黄芩素组，其中正常对照组细胞进行常规培养，CoCl2组细胞培养液中添加200 μmol/L CoCl2以制备缺氧细胞模型，CoCl2＋黄芩素组细胞培养液中添加200 μmol/L CoCl2和50 μmol/L黄芩素溶液。采用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）法检测各组细胞增生情况；采用免疫荧光染色法检测各组鼠视网膜神经胶质细胞中PHD2和VEGF的表达及其定位；采用实时荧光定量PCR法检测各组细胞中PHD2和VEGF mRNA的相对表达量；采用Western blot法定量检测各组细胞中PHD2和VEGF蛋白的表达量。 结果 各组鼠视网膜神经胶质细胞增生值（吸光度，A值）总体比较差异有统计学意义（F＝132.05，P＝0.00），其中CoCl2组鼠视网膜神经胶质细胞增生值明显高于正常对照组和CoCl2＋黄芩素组，差异均有统计学意义（均P〈0.01）。免疫荧光检测显示，正常对照组细胞中PHD2和VEGF均呈弱表达，CoCl2组细胞中PHD2和VEGF均呈强阳性表达，CoCl2＋黄芩素组细胞中PHD2和VEGF表达较CoCl2组减弱。正常对照组、CoCl2组和CoCl2＋黄芩素组细胞中PHD2 mRNA相对表达量分别为0.366±0.034、0.894±0.015和0.445±0.017，PHD2蛋白相对表达量分别为131.27±2.61、140.12±4.29和133.14±2.11，VEGF mRNA相对表达量分别为1.346±0.008、3.465±0.048和2.264±0.073，VEGF蛋白相对表达量分别为532.25±19.92、601.13±10.21和537.34±5.96，组间总体比较差异均有统计学意义（PHD2：F＝905.89、43.18，均P〈0.01；VEGF：F＝27.13、185.79，均P〈0.01），其中CoCl2组PHD2和VEGF mRNA及蛋白相对表达量均明显高于正常对照组和CoCl2＋黄芩素组，差异均有统计学意义（均P〈0.05）。 结论 体外低氧环境促进鼠视网膜神经胶质细胞增生，同时诱导视网膜神经胶质细胞中PHD2和VEGF的表达上调。黄芩素可有效抑制低氧环境下PHD2过表达引起的神经胶质细胞的增生和相关促血管生成因子的表达，PHD2有望成为缺氧性视网膜血管新生疾病的防治靶点。 展开更多

关键词 脯氨酸羟化酶2 缺氧 视网膜神经胶质细胞 血管内皮生长因子 增生 黄芩素

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电针干预后透镜诱导型近视豚鼠巩膜形态改变及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和脯氨酰羟化酶2(PHD-2)表达的变化 被引量：12

6

作者 於亭 宋继科 +4 位作者 魏慧霞 田庆梅 纪海峰 毕宏生 解孝锋 《眼科新进展》 CAS 北大核心 2021年第2期125-129,共5页

目的探讨电针干预后透镜诱导型近视(LIM)豚鼠巩膜形态变化及巩膜中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和脯氨酰羟化酶2(PHD-2)表达变化。方法将90只2周龄豚鼠随机分为正常对照(NC)组、LIM组和电针+透镜诱导型近视(LIM+EA)组,每组30只。NC组正常... 目的探讨电针干预后透镜诱导型近视(LIM)豚鼠巩膜形态变化及巩膜中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和脯氨酰羟化酶2(PHD-2)表达变化。方法将90只2周龄豚鼠随机分为正常对照(NC)组、LIM组和电针+透镜诱导型近视(LIM+EA)组,每组30只。NC组正常饲养,不干预;LIM组和LIM+EA组豚鼠右眼配戴-6.0 D透镜片,建立近视模型;LIM+EA组戴镜同时给予针刺合谷穴和太阳穴30 min。造模后2周和4周测量各组豚鼠的屈光度和眼轴长度,同时通过实时荧光定量PCR(q-PCR)和酶联免疫吸附实验(ELISA)检测各组豚鼠巩膜中HIF-1α和PHD-2的mRNA相对表达及蛋白含量。另外,于造模后4周利用电镜观察各组豚鼠巩膜超微结构变化。结果造模后2周和4周,与NC组(2.20±0.48)D、(1.63±0.41)D;(8.22±0.03)mm、(8.40±0.04)mm相比,LIM组(-4.23±0.43)D、(-5.88±0.49)D;(8.36±0.05)mm、(8.57±0.06)mm和LIM+EA组(-3.63±0.49)D、(-2.55±0.48)D;(8.32±0.03)mm、(8.51±0.03)mm豚鼠右眼屈光度均增加,眼轴均延长(均为P<0.05);与LIM组相比,LIM+EA组豚鼠右眼屈光度均减小,眼轴延长均减慢(均为P<0.05)。电镜观察结果显示,与NC组(82.94±26.03)nm相比,LIM组(48.90±23.38)nm和LIM+EA组(62.83±21.72)nm豚鼠巩膜胶原纤维直径变小(均为P<0.05);与LIM组相比,LIM+EA组巩膜胶原纤维直径变大(P<0.05)。q-PCR及ELISA检测结果表明,造模后2周和4周,与NC组相比,LIM组后极部巩膜HIF-1αmRNA和蛋白表达水平均增加(均为P<0.05),PHD-2 mRNA和蛋白表达水平均下降(均为P<0.05);与LIM组相比,LIM+EA组巩膜HIF-1αmRNA和蛋白表达水平均显著下降(均为P<0.05),PHD-2 mRNA和蛋白表达水平均上升(均为P<0.05)。结论电针干预近视豚鼠可影响巩膜胶原纤维直径及HIF-1α和PHD-2的表达水平,进而延缓近视的发展。 展开更多

关键词 电针 透镜诱导型近视 巩膜 缺氧诱导因子-1Α 脯氨酰羟化酶2

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低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂治疗地中海贫血伴肾性贫血1例 被引量：3

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作者 刘源 李念夷 +1 位作者 张倩 陈靖 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第1期156-158,共3页

本文报告1例低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIFPHI)治疗地中海贫血合并肾性贫血的病例。患者为老年女性,患有β地中海贫血,突变基因CD41-42杂合,因高血压、糖尿病进展为尿毒症... 本文报告1例低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,HIFPHI)治疗地中海贫血合并肾性贫血的病例。患者为老年女性,患有β地中海贫血,突变基因CD41-42杂合,因高血压、糖尿病进展为尿毒症,并发肾性贫血。应用促红细胞生成素治疗后,患者贫血不能纠正,长期依赖输血,后改用HIF-PHI罗沙司他治疗有效。 展开更多

关键词 低氧诱导因子1(HIF-1) 脯氨酸羟化酶抑制剂(PHI) 地中海贫血

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脯氨酸羟化酶抑制剂对人肾小管上皮细胞缺氧/复氧损伤的影响 被引量：2

8

作者 张晓丽 司徒碧颖 +2 位作者 肖婧 张振兴 叶志斌 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2010年第5期560-564,共5页

目的探讨脯氨酸羟化酶抑制剂——二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)通过稳定人肾小管上皮细胞(HKC)中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达抗缺氧/复氧损伤(HRI)的作用及其机制。方法无糖缺氧12 h,复氧6 h制作HKC细胞HRI模型,分别于缺氧前2、4、6、1... 目的探讨脯氨酸羟化酶抑制剂——二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)通过稳定人肾小管上皮细胞(HKC)中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达抗缺氧/复氧损伤(HRI)的作用及其机制。方法无糖缺氧12 h,复氧6 h制作HKC细胞HRI模型,分别于缺氧前2、4、6、12 h给予DMOG预处理,四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)检测细胞增殖活性,试剂盒检测细胞培养液中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性,Annexin/PI染色流式细胞仪技术检测细胞凋亡,实时荧光定量PCR方法检测bcl-2和bax mRNA的表达,Western印迹检测HIF-1α、bcl-2和bax蛋白的表达。结果 DMOG预处理使HKC中HIF-1α表达增加,细胞损伤明显改善,表现为细胞增殖活性提高,培养上清液中MDA含量下降、SOD活性增强,细胞凋亡率下降(P<0.05);同时baxmRNA和蛋白表达下调(P<0.05),bcl-2 mRNA和蛋白表达上调(P<0.05)。结论 DMOG可通过稳定HIF-1α,影响凋亡相关基因的表达,改善HRI诱导的HKC细胞损伤。 展开更多

关键词 脯氨酸羟化酶 低氧诱导因子 缺氧/复氧 肾小管上皮细胞

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脯氨酸羟化酶(PHD)在大鼠肾脏中的表达及PHD抑制剂对5/6肾切除大鼠的作用

9

作者 俞小芳 蔡洁茹 +4 位作者 崔萌 刘少鹏 方艺 邹建洲 丁小强 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2014年第2期191-197,共7页

目的观察脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)在肾脏内的生理性表达及在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进程中的动态表达变化,探讨不同时机PHD抑制剂治疗对CKD的作用。方法雄性SD大鼠行5/6肾切除后(以下简称R... 目的观察脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)在肾脏内的生理性表达及在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进程中的动态表达变化,探讨不同时机PHD抑制剂治疗对CKD的作用。方法雄性SD大鼠行5/6肾切除后(以下简称RK大鼠),分别于术前及术后第1、2、4、6、8和12周处死大鼠。不同时机给予RK大鼠PHD抑制剂L-mimosine(L-Mim)治疗:早期治疗组,治疗时间为术后第2周至第12周;进展期治疗组,治疗时间为术后第4周至第12周;晚期治疗组,治疗时间为术后第8周至第12周。结果生理情况下PHD2和PHD3在肾脏内均有一定程度的表达。PHD2和PHD3在肾切除术后表达逐渐增加,至术后第6周PHD2达到峰值,此后表达明显减少,至12周时降为基线水平;至第4周PHD3达到峰值,此后维持较高水平。与对照组相比,早期治疗组的肾功能障碍加重;进展期治疗组的肾功能障碍有所改善;晚期治疗组与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,早期治疗组低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达升高(P<0.05),而进展期和晚期治疗组与对照组HIF-1α蛋白表达的差异无统计学意义(P>0.05)。相反,早期治疗组HIF-2α蛋白表达高于对照组(P<0.05),进展期治疗组HIF-2α蛋白表达则明显高于对照组(P<0.01),而晚期治疗组HIF-2α蛋白表达与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论 PHD2和PHD3在RK进展过程中呈差异性表达;在RK病程进展的不同阶段给予PHD抑制剂L-Mim治疗可以对大鼠肾功能产生有利或有害作用,这可能与PHD抑制剂选择性地活化HIF-α亚型有关。 展开更多

关键词 脯氨酸羟化酶(PHD) 低氧诱导因子α(HIF-α) 肾切除 SD大鼠

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肝癌组织中脯氨酸羟化酶3(PHD3)的差异表达对预测原发性肝癌切除术后预后的价值 被引量：3

10

作者 张博 张巨波 +4 位作者 朱文伟 郭磊 林镇海 李小强 叶青海 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2014年第4期435-440,共6页

目的检测脯氨酸羟化酶3(prolyl hydroxylase 3,PHD3)在肝癌及癌旁组织中的表达情况,探讨其对原发性肝癌切除术后患者预后的预测价值。方法收集本院2006年进行肝切除术后病理确诊为肝细胞肝癌的标本325例,制作成组织芯片。采用免疫组化... 目的检测脯氨酸羟化酶3(prolyl hydroxylase 3,PHD3)在肝癌及癌旁组织中的表达情况,探讨其对原发性肝癌切除术后患者预后的预测价值。方法收集本院2006年进行肝切除术后病理确诊为肝细胞肝癌的标本325例,制作成组织芯片。采用免疫组化法检测肝癌及癌旁肝组织中PHD3的表达水平,并比较PHD3表达水平与肝癌患者无瘤生存时间及总体生存时间的相关性。应用Kaplan-Meier法、χ2检验及t检验分析PHD3的预测价值及与临床病理参数的关系。在325例患者组织标本中随机选取无复发转移和复发转移患者各6例的肝癌组织标本,提取组织蛋白进行Western blot检测。结果免疫组化显示,肝癌细胞中PHD3主要在胞质表达,核内也有表达。癌组织中PHD3的表达水平与与肝癌患者的生存预后显著正相关,与患者性别、微血管侵犯、肿瘤大小和甲胎蛋白不相关。癌旁组织中PHD3的表达与预后无显著相关。Western blot检测发现6例无复发患者的PHD3蛋白表达明显高于复发患者。结论肝癌组织中PHD3的表达可以有效预测原发性肝癌切除术后患者的预后。 展开更多

关键词 肝细胞肝癌(HCC) 脯氨酸羟化酶3 (PHD3) 缺氧诱导因子1α(HIF1α) 预后

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脯氨酸羟化酶2在消化系统恶性肿瘤中的研究进展 被引量：2

11

作者 滕霞丽 周晶 +1 位作者 周慧玲(综述) 于鸿(审校) 《医学研究生学报》 CAS 北大核心 2021年第10期1112-1116,共5页

脯氨酸羟化酶2(PHD2)是脯氨酸羟化酶家族(PHDs)最重要的氧感受器,通过氧依赖性途径催化降解缺氧诱导因子(HIF),从而影响其转录活性。近年来研究发现PHD2在肿瘤发展、侵袭和转移中发挥着重要作用,因此,深入探究PHD2与肿瘤之间的关系显得... 脯氨酸羟化酶2(PHD2)是脯氨酸羟化酶家族(PHDs)最重要的氧感受器,通过氧依赖性途径催化降解缺氧诱导因子(HIF),从而影响其转录活性。近年来研究发现PHD2在肿瘤发展、侵袭和转移中发挥着重要作用,因此,深入探究PHD2与肿瘤之间的关系显得尤为重要。文章就PHD2的基本特征、与缺氧诱导因子(HIF)以及肿瘤血管生成的关系,及其在消化系统恶性肿瘤中的研究进展进行综述。 展开更多

关键词 脯氨酸羟化酶2 缺氧诱导因子 消化系统 肿瘤

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高糖及糖基化终末产物对视网膜Müller细胞缺氧诱导因子-1α介导缺氧信号通路的影响 被引量：11

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作者 宋明霞 谢学军 +2 位作者 万李 方杨 张梅 《眼科新进展》 CAS 北大核心 2013年第12期1101-1105,共5页

目的探讨高糖以及糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)对体外培养的视网膜Müller细胞低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α介导缺氧信号通路的影响。方法采用改进的酶消化法培养新生5-7 d SD大鼠视网... 目的探讨高糖以及糖基化终末产物(advanced glycationend products,AGEs)对体外培养的视网膜Müller细胞低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α介导缺氧信号通路的影响。方法采用改进的酶消化法培养新生5-7 d SD大鼠视网膜Müller细胞,纯化培养至第2代后,以2×106mL-1密度接种于48孔培养板中,根据培养液中葡萄糖及AGEs含量不同,分为正常组、模拟高糖组(葡萄糖终浓度为50 mmol·L-1)、低AGEs及高AGEs组(培养液AGEs终浓度分别为50 mg·L-1、100 mg·L-1),每组设6个复孔,干预48 h后,以ELISA法测定细胞培养上清液中HIF-1α、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)蛋白表达量以及脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase domain,PHD)1、2、3的活性;以RT-PCR测定Müller细胞HIF-1αmRNA及VEGF mRNA相对内参的表达量。结果高AGEs组HIF-1α蛋白表达量为(3.248±0.404)μg·L-1,明显高于正常组的(2.577±0.158)μg·L-1及高糖组的(2.600±0.131)μg·L-1,差异均有统计学意义(均为P<0.05);低AGEs组HIF-1αmRNA相对表达量为3.205±0.865,明显高于高糖组的2.438±0.444及高AGEs组的1.935±0.191,差异均有统计学意义(均为P<0.05);正常组VEGF蛋白含量和VEGF mRNA的相对表达量分别为(532.249±19.922)μg·L-1和1.348±0.314,均低于高糖组的(566.661±24.979)μg·L-1和2.265±0.677、低AGEs组的(590.565±29.725)μg·L-1和2.001±0.574及高AGEs组的(593.646±16.339)μg·L-1和2.063±0.759,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。正常组PHD1活性为(99.969±11.066)μg·L-1,高于高糖组的(80.987±5.910)μg·L-1、低AGEs组的(88.809±6.303)μg·L-1及高AGEs组的(75.519±4.914)μg·L-1,而低AGEs组PHD1活性高于高AGEs组,差异均有统计学意义(均为P<0.05);PHD2活性正常组为(131.266±2.614)μg·L-1,低于低AGEs组的(142.896±8.323)μg·L-1及高AGEs组的(149.998±15.013)μg·L-1,差异均有统计学意义(均为P<0.05);PHD3在各组之间差异均无统计学意义(P=0.066)。结论 AGEs比高糖更能诱导视网膜Müller细胞HIF-1α的高表达,且HIF-1α的表达强度与AGEs浓度有关。 展开更多

关键词 糖基化终末产物 视网膜MÜLLER细胞 低氧诱导因子-1Α 血管内皮生长因子 脯氨酸羟化酶

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缺氧诱导因子在肠缺氧中的研究进展 被引量：1

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作者 杨硕菲 吴性江 《肠外与肠内营养》 CAS 北大核心 2015年第5期307-311,共5页

肠系膜缺血性疾病和危重症病人的肠道血流减少、炎性激活会引起严重的肠缺血、缺氧状态。缺氧诱导因子(HIF)调控下游一系列基因转录,介导机体内源性炎性缓解机制的运行,参与肠道的适应性改变。在缺氧状态下,HIF蛋白转录后分解减少,使其... 肠系膜缺血性疾病和危重症病人的肠道血流减少、炎性激活会引起严重的肠缺血、缺氧状态。缺氧诱导因子(HIF)调控下游一系列基因转录,介导机体内源性炎性缓解机制的运行,参与肠道的适应性改变。在缺氧状态下,HIF蛋白转录后分解减少,使其能稳定存在并激活一系列下游基因参与,以缓解缺血后的肠损伤。目前受关注的有细胞内腺苷相关信号通路,尤其是A2B腺苷受体通路及缺氧诱导的神经生长因子-1介导缺血后信号通路。HIF介导的抗炎效应也参与缺血后肠功能的保护。血栓导致的肠缺血HIF还参与肠道血管的再通过程。HIF相关通路的研究为治疗肠缺氧损伤和继发多器官功能障碍提供诸多潜在靶点,针对相关靶点干预措施的研究也取得十分良好的效果,但目前还局限于细胞和转基因动物模型中。将来部分这类新型药物有可能从实验室转入临床,给肠道缺氧性疾病的治疗带来新的思路。以下将对HIF在肠缺氧中的最新研究作一综述。 展开更多

关键词 缺氧诱导因子 腺苷 A2B腺苷受体 神经生长因子-1 脯氨酸羟化酶

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缺氧诱导因子调节铁调素在肾性贫血中的研究进展 被引量：21

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作者 张泽宇 尹良红 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期558-564,共7页

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种威胁生命的疾病。研究估计全球CKD患病率为11%~13%[1],而中国CKD患病率为10.8%(约1.195亿)[2],且发病率和患病率仍不断增加。贫血是CKD的常见并发症,终末期肾脏病患者约80%伴有贫血,需要... 慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种威胁生命的疾病。研究估计全球CKD患病率为11%~13%[1],而中国CKD患病率为10.8%(约1.195亿)[2],且发病率和患病率仍不断增加。贫血是CKD的常见并发症,终末期肾脏病患者约80%伴有贫血,需要接受临床治疗。目前普遍认为,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)绝对或相对减少和铁绝对或相对缺乏是导致肾性贫血的主要原因。基于以上观点,对CKD贫血的管理包括:注射促红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)和补充铁剂。然而,由于CKD患者高水平的铁调素(hepcidin)阻碍铁吸收和铁利用引起“功能性铁缺乏”并导致EPO抵抗[3]。 展开更多

关键词 铁调素 慢性肾脏病 缺氧诱导因子 促红细胞生成素 脯氨酰羟化酶抑制剂

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细胞氧感受器:天冬酰胺酰羟化酶 被引量：7

15

作者 符代炎 戴爱国 胡瑞成 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2007年第11期905-910,共6页

缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是异二聚体的转录因子,由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成,在细胞缺氧应答反应中起核心作用.缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain-containing proteins,PHDs... 缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是异二聚体的转录因子,由氧敏感的α亚基和在细胞内稳定表达的β亚基组成,在细胞缺氧应答反应中起核心作用.缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain-containing proteins,PHDs)和天冬酰胺酰羟化酶,即缺氧诱导因子抑制因子(factor-inhibiting HIF,FIH)是调节缺氧诱导因子蛋白质水平和活性的2类关键酶,它们自身的催化活性受细胞内氧张力的调节,因而被称为细胞氧感受器.目前,大多数的研究都集中于PHDs,而对FIH的研究相对较少.本文主要就FIH的发现、晶体结构、生物学特征以及表达水平和活性调节等方面作一综述. 展开更多

关键词 缺氧诱导因子 氧感受器 天冬酰胺酰羟化酶 缺氧诱导因子抑制因子 缺氧

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罗沙司他导致低促甲状腺激素性甲状腺功能减退一例

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作者 闫雪莲 唐冰颖 +2 位作者 曲璇 张宁 康琳 《协和医学杂志》 北大核心 2025年第2期519-522,共4页

罗沙司他是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,其引起低促甲状腺激素性甲状腺功能减退的不良反应较为罕见,在多病共存的老年患者中表现隐匿。本文报道1例肾性贫血老年患者,在服用罗沙司他12 d后出现可逆性低促甲状腺激素性... 罗沙司他是全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,其引起低促甲状腺激素性甲状腺功能减退的不良反应较为罕见,在多病共存的老年患者中表现隐匿。本文报道1例肾性贫血老年患者,在服用罗沙司他12 d后出现可逆性低促甲状腺激素性甲状腺功能减退,甲状腺激素水平明显下降,停用罗沙司他后15 d,甲状腺激素水平逐渐恢复。后因肾性贫血加重再次服用罗沙司他,9 d后复查甲状腺功能相关指标下降,遂给予左甲状腺素替代治疗。本文结合相关文献对老年慢性肾脏病患者口服罗沙司他过程中发生的不良反应进行分析,旨在为此类患者的药物治疗提供参考。 展开更多

关键词 罗沙司他 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂 低促甲状腺激素性甲状腺功能减退

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重度子痫前期患者胎盘组织缺氧适应相关基因的表达及意义 被引量：7

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作者 栾南南 乔宠 +3 位作者 栾奡 何政 尚涛 王永来 《中国医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2011年第4期331-333,336,共4页

目的探讨重度子痫前期患者胎盘组织中缺氧适应相关基因HIF-1α、PHD1、PHD2和FIH-1的表达及意义。方法采用免疫组化方法检测34例重度子痫前期患者和24例正常孕妇的胎盘组织中的HIF-1α、PHD1、PHD2和FIH-1蛋白的表达,对两组的表达水平... 目的探讨重度子痫前期患者胎盘组织中缺氧适应相关基因HIF-1α、PHD1、PHD2和FIH-1的表达及意义。方法采用免疫组化方法检测34例重度子痫前期患者和24例正常孕妇的胎盘组织中的HIF-1α、PHD1、PHD2和FIH-1蛋白的表达,对两组的表达水平进行比较分析。结果在重度子痫前期患者和正常孕妇的胎盘组织中HIF-1α、PHD1、PHD2和FIH-1蛋白均主要表达在合体滋养细胞和细胞滋养细胞的胞浆中。重度子痫前期组HIF-1α和PHD2蛋白表达(+++)者分别为16例(16/34)和14例(14/34),显著高于对照组2例(2/24)和2例(2/24),差异均有统计学意义(P<0.01)。PHD1和FIH-1蛋白在重度子痫前期组中表达(+++)者分别是2例(2/34)和2例(2/34),明显低于对照组14例(14/24)和13例(13/24),2组比较,差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 HIF-1α和PHD2的蛋白在重度子痫前期患者胎盘组织中表达水平明显增高;而PHD1和FIH-1的蛋白的表达水平却明显降低。PHD1、PHD2和FIH-1可能通过抑制HIF-1α的机制参与重度子痫前期的发病。 展开更多

关键词 重度子痫前期 胎盘 缺氧诱导因子-1Α 缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶 因子抑制缺氧诱导因子1

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缺氧诱导因子2α在心血管系统疾病中的作用机制研究进展

18

作者 赵倬 王贺 《中国全科医学》 2025年第33期4241-4248,共8页

在心血管疾病的发展过程中,缺氧起着至关重要的作用。缺氧诱导因子(HIF)作为适应性缺氧反应的关键转录因子协调参与血管生成、红细胞生成、糖酵解代谢、炎症等多种基因的转录。既往研究重点聚焦在HIF-1α的相关机制上,而最近的研究发现H... 在心血管疾病的发展过程中,缺氧起着至关重要的作用。缺氧诱导因子(HIF)作为适应性缺氧反应的关键转录因子协调参与血管生成、红细胞生成、糖酵解代谢、炎症等多种基因的转录。既往研究重点聚焦在HIF-1α的相关机制上,而最近的研究发现HIF-2α在心肌梗死、动脉粥样硬化、肺动脉高压和肥厚型心肌病发病机制中也起到重要作用,并且HIF-1α和HIF-2α的表达存在动态的调控机制。本文系统概括了以上疾病中,HIF-2α表达发挥的作用及特点:HIF-2α水平的改变可以对疾病的修复及预后发挥积极影响;并探讨了HIF-1α和HIF-2α相互拮抗作用在调节氧化还原状态和调节促炎和促纤维化途径中存在的必要性。本综述的目的是总结HIF-2α在心血管疾病的最新进展,并总结具有研究前景的临床治疗靶点。期望HIF-2α的定向调节在实际疾病治疗中获得新的进展,这将对心血管疾病的治疗及预后改善具有重大意义。 展开更多

关键词 心血管疾病 缺氧诱导因子 低氧 心肌梗死 脯氨酰羟化酶 组蛋白去乙酰化酶1

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孟鲁司特钠通过PHD2/HIF-1α通路抑制哮喘小鼠气道炎症反应

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作者 孔春雪 刘其器 +6 位作者 张立伟 吴传莎 熊龙珠 张国薇 曹敏越 李平 周婷 《实用医学杂志》 北大核心 2025年第5期664-669,共6页

目的探究孟鲁司特钠是否能通过影响PHD2/HIF-1α通路缓解哮喘小鼠气道炎症反应。方法通过卵清蛋白(OVA)诱导建立过敏性哮喘模型,将18只BALB/c雌性小鼠随机分为对照组(Con组)、哮喘组(OVA组)、孟鲁司特钠干预哮喘组(在OVA激发前1 h经口灌... 目的探究孟鲁司特钠是否能通过影响PHD2/HIF-1α通路缓解哮喘小鼠气道炎症反应。方法通过卵清蛋白(OVA)诱导建立过敏性哮喘模型,将18只BALB/c雌性小鼠随机分为对照组(Con组)、哮喘组(OVA组)、孟鲁司特钠干预哮喘组(在OVA激发前1 h经口灌胃30 mg/kg孟鲁司特钠,Mon组)。HE染色检测小鼠肺部病理改变,血球分析仪和试剂盒测定肺部炎症细胞数量及细胞因子、乳酸和丙酮酸含量,RT-PCR和Western blot检测小鼠肺缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、脯氨酸羟化酶2(PHD2)、E-黏钙蛋白(E-cad)和p120 mRNA和蛋白表达量。结果与对照组比较,OVA组小鼠肺部嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞数量增多,白细胞介素-5(IL-5)、白细胞介素-13(IL-13)、补体因子D(CFD)及乳酸、丙酮酸的含量都显著升高,肺HIF-1α、PHD2、p120和E-cad的mRNA水平降低,而HIF-1α和PHD2蛋白表达上调,E-cad和p120蛋白表达下调(均P<0.05),经孟鲁司特钠干预的Mon组小鼠肺部嗜酸性和单核细胞数量及CFD含量显著下降,乳酸和丙酮酸的含量基本恢复至正常,HIF-1α、PHD2、p120和E-cad的mRNA及蛋白表达量均得到有效改善。结论孟鲁司特钠可能通过调控PHD2/HIF-1α信号通路缓解过敏性哮喘小鼠肺部气道炎症反应。 展开更多

关键词 孟鲁司特钠 过敏性哮喘 气道炎症 缺氧诱导因子-1Α 脯氨酸羟化酶2

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紫草素通过抑制PKM2/PHD3/HIF-1α通路诱导肝癌细胞凋亡 被引量：6

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作者 张换换 陈卓 +2 位作者 赵想弟 霍强 程秀 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期92-98,共7页

目的探讨紫草素诱导人肝癌细胞SMMC-7721死亡的可能机制。方法体外培养人肝癌细胞(SMMC-7721)和正常肝细胞(L-02),实验分为对照组和紫草素给药组(4、8、16μmol/L)。采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐3-(4,5-二甲基噻唑-2-... 目的探讨紫草素诱导人肝癌细胞SMMC-7721死亡的可能机制。方法体外培养人肝癌细胞(SMMC-7721)和正常肝细胞(L-02),实验分为对照组和紫草素给药组(4、8、16μmol/L)。采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐3-(4,5-二甲基噻唑-2-yl)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,MTT法检测细胞活力,试剂盒检测三磷酸腺苷(ATP)和乳酸水平,免疫共沉淀和免疫荧光双染实验明确M2型丙酮酸激酶(PKM2)、脯氨酰酸羟化酶3(PHD3)、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)三者之间的作用关系及蛋白表达情况;Annexin V/PI检测细胞凋亡;Western blot观察PKM2、PHD3、HIF-1α及凋亡蛋白Bax、cleaved caspase-3、Bcl-2表达水平;采用小干扰核糖核酸(siRNA)干扰法建立PKM2低表达的人肝癌SMMC-7721细胞,Western blot检测PKM2低表达对人肝癌SMMC-7721细胞中的PHD3、HIF-1α蛋白表达水平的影响。结果紫草素对SMMC-7721和L-02细胞的半抑制浓度(IC50)分别是8.041μmol/L与31.75μmol/L,与对照组相比紫草素能抑制肝癌SMMC-7721细胞中PKM2、HIF-1α和PHD3蛋白表达及PKM2、HIF-1α入核(P<0.05)。免疫共沉淀和免疫荧光双染实验证实,紫草素可以抑制PKM2/PHD3/HIF-1α复合体形成(P<0.05),并且抑制有氧糖酵解产物乳酸和ATP含量(P<0.05)。与对照组相比,PKM2敲低后PHD3和HIF-1α表达明显降低(P<0.05);与未处理组相比,紫草素处理后凋亡率明显升高且凋亡蛋白Bax和cleaved caspase-3表达升高,Bcl-2表达下降(P<0.05)。结论紫草素靶向PKM2调控PHD3/HIF-1α复合物,从而抑制肝癌细胞的有氧糖酵解,破坏其供能途径,导致肝癌细胞凋亡。 展开更多

关键词 肝细胞癌 紫草素 M2型丙酮酸激酶 脯氨酰酸羟化酶3 缺氧诱导因子1Α 凋亡

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