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华法林耐药突变体减弱人维生素K环氧化物还原酶与华法林的结合能力
1
作者 王雯琪 沈滟 +1 位作者 李晓明 沈国民 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2024年第9期1629-1635,共7页
目的探讨人维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)耐药突变体对华法林耐药的机制。方法利用与华法林结合导致VKORC1电泳迁移率变化的原理进行电泳迁移实验,并通过酶联免疫吸附实验检测VKORC1的活性和华法林抑制VKORC1的半抑制浓度(IC_(50)),评... 目的探讨人维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)耐药突变体对华法林耐药的机制。方法利用与华法林结合导致VKORC1电泳迁移率变化的原理进行电泳迁移实验,并通过酶联免疫吸附实验检测VKORC1的活性和华法林抑制VKORC1的半抑制浓度(IC_(50)),评价VKORC1耐药突变体与华法林的结合能力。结果华法林与VKORC1结合后,保护其柔性跨膜螺旋1(TM1)中的一个半胱氨酸免受N-乙基马来酰亚胺(NEM)的修饰,从而增加VKORC1的电泳迁移率。增加华法林浓度可以增加具有快速迁移效应的VKORC1。与野生型VKORC1相比,华法林耐药突变体的快速迁移效应减弱或消失,表明华法林与耐药突变体的结合能力减弱;且突变体快速迁移效应越弱,其对华法林的耐药性越强。结论VKORC1耐药突变体与华法林的结合能力减弱是华法林耐药的主要原因。 展开更多
关键词 凝血 耐药 电泳迁移实验 维生素k 维生素k环氧化还原酶 华法林耐药突变体 华法林 抗凝药
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我国汉族华法令抗凝治疗患者维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因多态性的研究 被引量：6
2
作者 张延博 葛卫红 +2 位作者 印晓星 张婷 高杏 《中国全科医学》 CAS CSCD 北大核心 2010年第35期3987-3989,共3页
目的探讨我国汉族口服华法令抗凝治疗患者维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)-1639基因多态性的特点。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法检测184例口服华法令抗凝治疗患者VKORC1-1639基因的多态性... 目的探讨我国汉族口服华法令抗凝治疗患者维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)-1639基因多态性的特点。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法检测184例口服华法令抗凝治疗患者VKORC1-1639基因的多态性。结果 184例口服华法令抗凝治疗患者VKORC1-1639基因AA、AG、GG型分别为152例(82.6%)、31例(16.9%)、1例(0.5%),等位基因G和A的频率分别为9.0%和91.0%。184例患者VKORC1-1639基因多态性Hardy-Weinberg平衡拟合度良好(χ2=0.19,P>0.05)。结论我国汉族口服华法令抗凝治疗患者中存在VKORC1-1639突变基因,其基因分布频率与欧洲等其他人群存在种族差异。使用华法令抗凝治疗时应检测患者的VKORC1-1639基因型,以便为临床个体化用药提供依据。 展开更多
关键词 华法令 多态性 单核苷酸 维生素k环氧化物还原酶复合体亚单位1
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一种基于细胞测定维生素K环氧化物还原酶活性的方法
3
作者 徐亚奇 王一伊 +3 位作者 李飞 邱稳辉 沈滟 沈国民 《河南师范大学学报（自然科学版）》 CAS 北大核心 2022年第4期107-111,共5页
维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是开发抗凝药的重要靶点,其活性测定对鉴定靶向VKOR新型抑制剂具有重要的应用价值.目前测定VKOR活性的常用方法为基于报告基因的方法,是一种间接测定VKOR活性的方法,不能用于鉴定靶向VKOR新型抑制剂.为建立... 维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是开发抗凝药的重要靶点,其活性测定对鉴定靶向VKOR新型抑制剂具有重要的应用价值.目前测定VKOR活性的常用方法为基于报告基因的方法,是一种间接测定VKOR活性的方法,不能用于鉴定靶向VKOR新型抑制剂.为建立一种快速、直接测定VKOR活性的方法,首先建立了一种基于HPLC检测维生素K(VK)和维生素K环氧化物(VKO)的方法,该方法简便快速,准确性高,重复性好,各检测物色谱峰分离良好.在此基础上,利用GGCX基因敲除的细胞,建立了直接测定细胞内VKOR活性的方法,更加便捷地鉴定靶向VKOR抑制剂,为研发靶向VKOR新型抗凝药提供帮助. 展开更多
关键词 维生素k环氧化物还原酶 高效液相色谱 维生素k 维生素k环氧化物 华法林
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抗凝血剂对褐家鼠种群遗传多样性及抗药性的影响
4
作者 阿布都克尤木·卡德尔 孙婷 +3 位作者 王大伟 刘晓辉 汪秀会 宋英 《兽类学报》 北大核心 2025年第1期78-85,共8页
为了解新疆喀什地区多年连续使用抗凝血剂灭鼠对褐家鼠(Rattus norvegicus)种群遗传多样性和抗药性的影响,本研究收集了2019年、2020年、2022年和2023年经过抗凝血类杀鼠剂防控后的褐家鼠个体,首先分析和比较不同年度种群中线粒体细胞色... 为了解新疆喀什地区多年连续使用抗凝血剂灭鼠对褐家鼠(Rattus norvegicus)种群遗传多样性和抗药性的影响,本研究收集了2019年、2020年、2022年和2023年经过抗凝血类杀鼠剂防控后的褐家鼠个体,首先分析和比较不同年度种群中线粒体细胞色素b基因(Cyt b)不同单倍型的种类和频率,以及单倍型间的系统进化关系,然后比较了不同年度种群的维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(Vkorc1)多态性及其频率,评估种群的抗药性水平。结果显示收集的100只褐家鼠中共检测到6个不同的Cyt b单倍型。单倍型网络分析显示6个单倍型可以明显地分为两大组。单倍型多样性分析显示,Cyt b单倍型多样性在2019年种群中最高,在2023年种群中最低,一些低频率的Cyt b单倍型在2020年、2022年和2023年的种群中消失,说明种群产生了明显的瓶颈效应。Fst分析显示,2022年的种群与其他种群间的Cyt b基因出现了明显的遗传分化。分析Vkorc1基因的多态性,结果仅检测到一种沉默突变Ile82Ile,未检测到与抗性相关的Vkorc1错义突变,说明该地褐家鼠种群的抗性水平较低。以上结果说明该地区经过多年的抗凝血剂使用后,褐家鼠种群的遗传多样性明显降低,遗传结构受到显著影响,但种群没有产生明显的抗药性,第一代抗凝血剂仍然有效。该研究为今后深入开展褐家鼠种群遗传结构研究提供参考,同时也为当地褐家鼠防控过程中抗凝血剂的用药策略提供理论依据。 展开更多
关键词 新疆维吾尔自治区 褐家鼠 抗凝血灭鼠剂 维生素k环氧化物还原酶复合体亚单位1基因 CYTB
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CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究进展 被引量：11
5
作者 刘跃平 杨翔 +4 位作者 徐含青 李永川 李明 黄庆 府伟灵 《解放军医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第2期163-168,共6页
尽管具有治疗指数狭窄和出血并发症频繁的弊病,华法林仍是临床上应用非常广泛的口服抗凝血药物。不同患者对华法林的反应差异很大,在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差20倍之多。华法林的治疗剂量受多种因素影响,包... 尽管具有治疗指数狭窄和出血并发症频繁的弊病,华法林仍是临床上应用非常广泛的口服抗凝血药物。不同患者对华法林的反应差异很大,在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差20倍之多。华法林的治疗剂量受多种因素影响,包括基因多态性、体重指数、年龄等及其他药物因素等,这就要求临床医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择最优治疗方案。多种基因可影响华法林的药物代谢,其中细胞色素P450 2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性是目前研究的重点。本文将综述以上两个基因的基因多态性及其与华法林个体化用药相关性的研究进展。 展开更多
关键词 细胞色素P450 CYP2C9 维生素k环氧化物还原酶复合体1 遗传药理学 华法林 个体化医学 多态性 单核苷酸
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华法林抵抗的诊断及处理 被引量：18
6
作者 谭胜蓝 周新民 +3 位作者 李智 张伟 刘昭前 周宏灏 《中南大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2013年第3期313-317,共5页
华法林抵抗指少数患者需服用显著高于常规剂量华法林才能达到目标国际标准化比值(internationalnormalized ratio,INR)治疗范围,甚至无法达到目标INR的现象。华法林抵抗可分为遗传性抵抗和获得性抵抗两类,或分为药代动力学抵抗和药效动... 华法林抵抗指少数患者需服用显著高于常规剂量华法林才能达到目标国际标准化比值(internationalnormalized ratio,INR)治疗范围,甚至无法达到目标INR的现象。华法林抵抗可分为遗传性抵抗和获得性抵抗两类,或分为药代动力学抵抗和药效动力学抵抗两类。临床上确诊华法林抵抗后,应尽快找出抵抗原因,对因治疗。患者依从性差、遗传变异、服用导致华法林吸收减少或清除加快的药物、摄入富含维生素K的饮食等是导致华法林抵抗最常见的原因。教育患者用药知识、增加华法林剂量或换用其他抗凝药可有效避免华法林抵抗。 展开更多
关键词 华法林抵抗 诊断 治疗 维生素k环氧化物还原酶
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中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究 被引量：12
7
作者 刘俊 栾家杰 +3 位作者 徐文科 朱艳虹 汪魏平 张大发 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2014年第3期284-290,共7页
目的:评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。方法:按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中... 目的:评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。方法:按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中国汉族人群203例,对纳入人群进行CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性检测,结合基因型及患者临床特征,分析对华法林稳定剂量的影响,并采用多元逐步线性回归分析建立数学模型。结果:性别、吸烟、饮酒及高血压病史对华法林剂量无明显影响(P>0.05)。华法林剂量与年龄呈负相关(r=-0.155,P=0.027);与身高、体质量呈正相关(r=0.166、0.190,P=0.009、0.003)。CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性对华法林剂量的影响在统计学上有统计学差异(P<0.01)。拟合得到华法林给药模型D=2.855-1.173×CYP2C9(AC)+0.020×W-0.024×A+4.064×VKORC1(GG)+1.486×VKORC1(GA)。结论:华法林的剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响,依据华法林给药模型可优化华法林个体化给药方案,但仍有待于临床进一步验证。 展开更多
关键词 华法林 基因多态性 细胞色素P4502C9 维生素k环氧化物还原酶复合体亚单位1 个体化给药模型
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POR基因多态性与华法林维持剂量关系的研究 被引量：9
8
作者 胡蓉 许哲 +5 位作者 赵立子 李嘉丽 王雪丁 郑绮姗 张希 黄民 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第5期706-710,共5页
目的探讨POR基因多态性与华法林维持剂量的相关性。方法共纳入185例中国汉族人工心脏机械瓣膜置换术患者,采用Sequenom MassARRAYSystem检测VKORC1及POR相关SNPs,采用PCR-RFLP法检测CYP2C9*3基因型。采用ANOVA或t检验考察目的 SNPs与... 目的探讨POR基因多态性与华法林维持剂量的相关性。方法共纳入185例中国汉族人工心脏机械瓣膜置换术患者,采用Sequenom MassARRAYSystem检测VKORC1及POR相关SNPs,采用PCR-RFLP法检测CYP2C9*3基因型。采用ANOVA或t检验考察目的 SNPs与患者华法林维持剂量的关系。结果在CYP2C9*1*1携带者中,POR rs17685 T等位基因携带者(TT型和CT型)华法林维持剂量明显高于CC型携带者(3.50±1.07)mg·d-1vs(3.14±0.94)mg·d-1,P=0.03。在CYP2C9*1*1及VKORC1 rs9934438 GA/GG携带者中,POR rs17685 T等位基因携带者(TT型和CT型)的华法林维持剂量明显高于CC型携带者(4.76±0.90)mg·d-1vs(4.08±1.03)mg·d-1,P=0.04。未发现POR rs2868177与华法林维持剂量存在相关性。结论在中国汉族人工心脏机械瓣膜置换术患者中,POR rs17685 T突变与华法林剂量上调相关,该基因型检测将有助于指导华法林的临床合理应用。 展开更多
关键词 华法林 细胞色素P450 2C9 维生素k氧化还原酶复合体系1 细胞色素P450氧化还原酶POR 单核苷酸多态性 人工心脏机械瓣膜置换术 剂量个体差异
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