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烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮和N′-亚硝基去甲烟碱体外细胞色素P4502A13酶促代谢反应的抑制作用 被引量：2
1
作者 刘蔚 李椿方 石全波 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第10期797-804,共8页
目的研究烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N-亚硝基去甲烟碱(NNN)的体外代谢激活是否产生抑制作用。方法分别以NNK和NNN为底物,采用体外重组酶细胞色素P450酶(CYP450)2A13体系进行孵育,以HPLC-MS-MS检测NNK和NNN及... 目的研究烟碱对4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N-亚硝基去甲烟碱(NNN)的体外代谢激活是否产生抑制作用。方法分别以NNK和NNN为底物,采用体外重组酶细胞色素P450酶(CYP450)2A13体系进行孵育,以HPLC-MS-MS检测NNK和NNN及其代谢产物,建立体外孵育NNK和NNN的酶促反应动力学曲线,分析烟碱对其酶促动力学参数的影响。结果 CYP4502A13酶催化NNK生成4-羰基-4-(3-吡啶基)-丁醛(OPB),4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(HPB)和4-羰基-4-(3-吡啶基)-氧代丁酸(OPBA),该酶催化NNN生成HPB,OPB和4-羟基-4-(3-吡啶基)-氧代丁酸(HA)。烟碱加入NNK反应液中,生成OPB,HPB和OPBA的Km值分别增加到7.4,13.1和11.0μmol·L^(-1),Vmax值保持不变。烟碱加入NNN反应液中,生成HPB,HA和OPB的Km值分别增加到35.46,16.51和28.19μmol·L^(-1),Vmax值保持不变。结论烟碱对CYP4502A13酶催化NNK和NNN的代谢反应具有竞争性抑制作用。 展开更多
关键词 4-(N-甲基-亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 N-亚硝基去甲烟碱 烟碱 细胞色素p450酶 代谢
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药物代谢酶细胞色素P4502C9研究进展 被引量：15
2
作者 陈騉 王睿 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2004年第6期601-606,共6页
P4 5 0 2C9是人体中重要的药物代谢酶。P4 5 02C9基因编码区的多态性造成氨基酸序列的变化 ,主要包括P4 5 0 2C9 2和P4 5 0 2C9 3两种突变体 ,变异纯合子对P4 5 0 2C9底物的代谢能力明显降低。P4 5 0 2C9的底物包括甲苯磺丁脲、苯妥英... P4 5 0 2C9是人体中重要的药物代谢酶。P4 5 02C9基因编码区的多态性造成氨基酸序列的变化 ,主要包括P4 5 0 2C9 2和P4 5 0 2C9 3两种突变体 ,变异纯合子对P4 5 0 2C9底物的代谢能力明显降低。P4 5 0 2C9的底物包括甲苯磺丁脲、苯妥英、S 法华令、氟西汀、洛沙坦等。P4 5 0 2C9可被利福平诱导 。 展开更多
关键词 细胞色素p450 2C9 基因多态性 药物代谢 遗传药理学
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5种人细胞色素P450 2A13突变体的异源表达及其香豆素代谢活性 被引量：1
3
作者 刘亭 李朝辉 +1 位作者 徐迎春 陈枢青 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第4期591-598,共8页
目的重组表达人细胞色素P450（CYP）2A13突变体CYP2A13＊2,CYP2A13＊5,CYP2A13＊6,CYP2A13＊8和CYP2A13＊9,并研究CYP2A13突变体与野生型CYP2A13（CYP2A13＊1）对香豆素的代谢活性上的差异。方法通过点突变法构建各CYP2A13突变体。用杆... 目的重组表达人细胞色素P450（CYP）2A13突变体CYP2A13＊2,CYP2A13＊5,CYP2A13＊6,CYP2A13＊8和CYP2A13＊9,并研究CYP2A13突变体与野生型CYP2A13（CYP2A13＊1）对香豆素的代谢活性上的差异。方法通过点突变法构建各CYP2A13突变体。用杆状病毒表达系统制备含各突变体c DNA的重组病毒,并将其与含人源还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸P450氧化还原酶（POR,野生型）的重组杆状病毒共转染昆虫草地夜蛾细胞（sf9）,共表达CYP2A13突变体和POR重组蛋白。将表达产物制备成微粒体与香豆素（0.25~25μmol·L-1）体外孵育30 min,高效液相色谱法测定各重组酶对香豆素的代谢活性。结果Western蛋白印迹结果表明,各重组酶在sf9细胞中得到了表达。体外代谢实验显示,CYP2A13野生型及其突变体蛋白代谢香豆素在Km值上无显著差异,而在Vmax（mol·min-1·mol-1CYP）上,CYP2A13＊2（0.58±0.05,P〈0.05）、CYP2A13＊5（0.71±0.08,P〈0.01）、CYP2A13＊6（0.84±0.09,P〈0.01）、CYP2A13＊9（0.58±0.04,P〈0.05）等突变体与CYP2A13＊1（0.33±0.06）相比有显著性差异,使得这4个突变体的代谢效率增加了40%~108%。结论体外成功表达了具有活性的CYP2A13＊2,CYP2A13＊5,CYP2A13＊6,CYP2A13＊8和CYP2A13＊9重组蛋白。CYP2A13＊2,CYP2A13＊5,CYP2A13＊6和CYP2A13＊9等突变体的香豆素代谢活性明显高于CYP2A13＊1。 展开更多
关键词 细胞色素p450 CYp2a13 突变体 杆状病毒表达系统 香豆素
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I相药物代谢酶细胞色素P450及其与肝脏疾病的关系 被引量：7
4
作者 常彬霞 貌盼勇 辛绍杰 《解放军医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2010年第3期333-335,共3页
关键词 代谢 细胞色素p450酶系统 肝炎 脂肪肝 癌 肝细胞 肝移植
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Cocktail探针药物法在中药细胞色素P_(450)酶代谢研究中的应用 被引量：11
5
作者 刘高峰 甄立棉 杨芳 《医药导报》 CAS 2009年第8期1049-1052,共4页
细胞色素P450酶是人体内最重要的药物代谢酶,中药可抑制或诱导某个或某些细胞色素P450亚酶,从而影响合用药物的代谢,导致药物相互作用发生。中药代谢研究是中药现代化研究的重要方面,可提高中药使用的有效性和安全性,促进临床合理用药。... 细胞色素P450酶是人体内最重要的药物代谢酶,中药可抑制或诱导某个或某些细胞色素P450亚酶,从而影响合用药物的代谢,导致药物相互作用发生。中药代谢研究是中药现代化研究的重要方面,可提高中药使用的有效性和安全性,促进临床合理用药。Cocktail探针药物法能全面、真实地反映药物代谢的过程,其优点在于多个代谢途径的信息可在单个实验过程获得,并将个体间影响降至最低,此法省时、经济。Cocktail探针药物法用于中药的代谢研究是一个比较新的研究领域,近几年开始有文献报道。该文介绍了Cocktail法在中药细胞色素P450酶代谢研究中的国内外应用进展,以期系统了解并指导该领域的研究。 展开更多
关键词 细胞色素p450酶 中药 COCKTAIL探针药物法 代谢 研究进展
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高原环境影响药物代谢细胞色素P450酶活性的研究进展 被引量：2
6
作者 郝颖 王荣 +3 位作者 谢华 孙玉环 李文斌 贾正平 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第5期898-902,共5页
细胞色素P450酶是参与人体药物代谢的主要酶类。高原环境具有氧分压降低、气候寒冷和紫外线强的特点。氧分压低会造成机体各器官缺氧,出现各种不适症状。同时,大量研究认为在高原环境下,缺氧等因素使细胞色素P450酶的代谢活性以及同工... 细胞色素P450酶是参与人体药物代谢的主要酶类。高原环境具有氧分压降低、气候寒冷和紫外线强的特点。氧分压低会造成机体各器官缺氧,出现各种不适症状。同时,大量研究认为在高原环境下,缺氧等因素使细胞色素P450酶的代谢活性以及同工酶的表达发生变化,从而导致相关药物代谢及动力学的变化。另外,一些细胞因子和表达通路的改变也与高原环境下P450酶代谢活性的改变相关。目前,高原适应性人群与平原世居人群的P450酶代谢活性不同,其差异已有报道,且相关分子机制的研究已成为新的热点。本文介绍了高原环境的特点和细胞色素P450的研究进展,并综述了高原缺氧环境下对该酶作用机制的研究进展。 展开更多
关键词 细胞色素p450酶系统 高原 代谢
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细胞色素P450s酶系催化除草剂代谢的研究进展 被引量：3
7
作者 郑明奇 邱立红 张文吉 《农药学学报》 CAS CSCD 2003年第3期1-8,共8页
综述了细胞色素P450s酶系催化的单加氧反应机理,细胞色素P450s酶系在酰胺类、三氮苯类、磺酰脲类、脲类、苯氧羧酸类等除草剂的活性或降解代谢中的催化反应。讨论了研究细胞色素P450s酶系代谢作用在除草剂选择性、抗药性机理,抗除草剂... 综述了细胞色素P450s酶系催化的单加氧反应机理,细胞色素P450s酶系在酰胺类、三氮苯类、磺酰脲类、脲类、苯氧羧酸类等除草剂的活性或降解代谢中的催化反应。讨论了研究细胞色素P450s酶系代谢作用在除草剂选择性、抗药性机理,抗除草剂作物的培育以及除草剂安全剂的解毒机理等方面的意义。 展开更多
关键词 细胞色素p450s酶系 除草剂 代谢
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细胞色素P450酶2C19基因多态性对TIPS术后患者服用氯吡格雷效果的影响 被引量：5
8
作者 丁远 王黎洲 +2 位作者 宋杰 蒋天鹏 周石 《介入放射学杂志》 CSCD 北大核心 2017年第7期588-593,共6页
目的评估细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性对经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)肝硬化患者术后服用氯吡格雷抗血小板治疗的影响。方法收集2013年1月至2014年12月接受TIPS术治疗的171例肝硬化患者临床资料。所有患者均于术中采集门静... 目的评估细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性对经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)肝硬化患者术后服用氯吡格雷抗血小板治疗的影响。方法收集2013年1月至2014年12月接受TIPS术治疗的171例肝硬化患者临床资料。所有患者均于术中采集门静脉及肘静脉血液样本并行CYP2C19基因检测。术后每3个月临床随访,比较分析基因检测结果与临床随访结果。结果 110例TIPS术前无输血且术后规律服用氯吡格雷患者纳入本研究。术后平均服用氯吡格雷时间为192.4 d(31~517 d),门静脉血及肘静脉血基因检测结果一致,CYP2C19基因型为*1/*1有49例(44.5%)、*1/*2有27例(24.6%)、*1/*3有18例(16.4%)、*2/*2有11例(10.0%)、*2/*3有3例(2.7%)、*3/*3有2例(1.8%);随访显示慢代谢型基因携带患者分流道功能异常发生率为87.5%(14/16),较中等代谢型患者(20.0%,9/45,χ2=22.9,P=0.006)及快代谢型患者(8.2%,4/49,χ2=37.91,P=0.000 1)明显增高;Cox回归模型多变量分析提示CYP2C19慢代谢型基因变异,是分流道功能异常的重要预测因素(95%CI 1.80~9.03,P=0.000 7)。结论 CYP2C19慢代谢基因变异(*2/*2、*2/*3、*3/*3)是影响TIPS术后患者氯吡格雷治疗效果的重要因素之一,术前检测可为术后提供较为有效的抗血小板治疗方案。 展开更多
关键词 肝硬化 颈静脉肝内门体分流术 氯吡格雷 细胞色素p450同工酶亚家族2C19 多态性
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人类细胞色素酶P4502J2的研究进展 被引量：2
9
作者 罗晨辉 周宏灏 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2004年第12期1321-1324,共4页
多年来 ,对细胞色素酶P4 5 0的研究主要集中在其代谢外源性药物和毒物的方面。然而它在内源性物质 ,如类固醇、胆固醇、激素、脂肪酸和维生素等的代谢转化中也起了很重要的作用。CYP2J就是这样一种主要代谢内源性物质花生四烯酸的细胞... 多年来 ,对细胞色素酶P4 5 0的研究主要集中在其代谢外源性药物和毒物的方面。然而它在内源性物质 ,如类固醇、胆固醇、激素、脂肪酸和维生素等的代谢转化中也起了很重要的作用。CYP2J就是这样一种主要代谢内源性物质花生四烯酸的细胞色素酶P4 5 0超家族。人体内的CYP2J2在不久前被发现 ,它与疾病的相关性正引起研究者广泛的兴趣。本文就人类CYP2J2的组织分布、生理作用、编码基因及其基因突变等方面的研究进展作一简要综述。 展开更多
关键词 细胞色素酶p450 CYp2J2 EETS
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沈阳汉族人群细胞色素P450酶A2基因多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性的关联 被引量：1
10
作者 赵龙 李莹 +3 位作者 陈达 马涛 许林晖 夏书月 《中国康复理论与实践》 CSCD 北大核心 2014年第9期873-876,共4页
目的探讨沈阳市汉族人群细胞色素P450酶1A2(CYP1A2)基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)遗传易感性的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RELP)方法检测100例COPD患者和年龄、性别匹配的100名健康人CYP1A2基因不同位... 目的探讨沈阳市汉族人群细胞色素P450酶1A2(CYP1A2)基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)遗传易感性的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RELP)方法检测100例COPD患者和年龄、性别匹配的100名健康人CYP1A2基因不同位点多态性等位基因及基因型频率分布。结果两组不同位点多态性基因型频率分布均符合遗传性Hardy-Weinberg平衡(均P>0.05)。COPD患者和健康人的1D和1F基因型和等位基因频率分布有显著性差异(P<0.05),1C和1E基因型和等位基因频率分布无显著性差异(P>0.05)。结论 CYP1A2基因1D和1F多态性可能与COPD遗传易感性增加有关。 展开更多
关键词 慢性阻塞性肺疾病 细胞色素p450酶1A2 基因多态性 易感性
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人类细胞色素P_(450)同工酶与药物代谢 被引量：7
11
作者 贺全仁 《中国临床药理学与治疗学杂志》 CSCD 1997年第4期307-310,共4页
关键词 人类细胞色素p450 同工酶 药物代谢
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人细胞色素P450 2A13基因在舌癌中的表达
12
作者 孙莉 王丽薇 +2 位作者 谭宁 郭维杰 范才文 《南京医科大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2010年第5期678-683,共6页
目的:比较分析细胞色素P4502A13(cytochrome P450 2A13,CYP2A13)分别在舌癌组织及其对应癌旁组织中的表达水平,探讨CYP2A13与舌癌的相关性。方法:采用实时定量PCR和Western blot技术分别检测26例舌癌组织及其对应癌旁组织中CYP2A13mRNA... 目的:比较分析细胞色素P4502A13(cytochrome P450 2A13,CYP2A13)分别在舌癌组织及其对应癌旁组织中的表达水平,探讨CYP2A13与舌癌的相关性。方法:采用实时定量PCR和Western blot技术分别检测26例舌癌组织及其对应癌旁组织中CYP2A13mRNA及蛋白表达。结果:CYP2A13 mRNA及蛋白在舌癌组织中表达量均低于对应的癌旁组织(P<0.05)。结论:CYP2A13在舌癌组织中表达降低,结合CYP2A13的功能,提示CYP2A13在癌组织中的表达降低可能是舌癌发生发展过程中的自我保护效应。 展开更多
关键词 细胞色素p450 2a13 舌癌 实时定量pCR 蛋白印迹
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第208位异亮氨酸对人细胞色素P4502A6尼古丁代谢活性的影响
13
作者 何晓阳 王守林 +2 位作者 徐旭 Clifford WEISEL 洪钧言 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2009年第6期464-471,共8页
目的探讨人体尼古丁主要代谢酶细胞色素P450(CYP)2A6及其同族成员CYP2A13肽链结构中,影响其尼古丁5′-羟化代谢活性的关键性氨基酸残基。方法使用前期制备的CYP2A6和CYP2A13系列氨基酸互换突变体:CYP2A6V117A,CYP2A6G164H,CYP2A6I208S,C... 目的探讨人体尼古丁主要代谢酶细胞色素P450(CYP)2A6及其同族成员CYP2A13肽链结构中,影响其尼古丁5′-羟化代谢活性的关键性氨基酸残基。方法使用前期制备的CYP2A6和CYP2A13系列氨基酸互换突变体:CYP2A6V117A,CYP2A6G164H,CYP2A6I208S,CYP2A6R372H和CYP2A6S465P以及CYP2A13A117V,CYP2A13H164G,CYP2A13S208I,CYP2A13H372R和CYP2A13P465S,比较其与相应野生蛋白酶的尼古丁5′-羟化催化反应的动力学参数。结果各突变体对2个CYP2A蛋白酶的尼古丁代谢活性影响不同。对于CYP2A6,I208S突变对酶活性的影响显著,导致表观反应常数Km及最大反应速度Vmax由野生型62.25μmol.L-1和6.53mol.min-1.mol-1变化为345μmol.L-1和2.19mol.min-1.mol-1,但该位点对CYP2A13酶活性无显著影响;对于CYP2A13,H372R突变对酶活性的影响最为显著,导致Km及Vmax由野生型的26.01μmol.L-1和24.51mol.min-1.mol-1变为148.7μmol.L-1和6.11mol.min-1.mol-1,此位点对CYP2A6无显著影响。其他位点突变对酶活性影响较小或不显著。结论CYP2A家族蛋白中,I208与H372分别是影响CYP2A6和CYP2A13对尼古丁代谢的关键残基。对于同家族蛋白酶而言,关键性氨基酸的作用并不总是一一对应。 展开更多
关键词 细胞色素p450 CYp2a6 细胞色素p450 CYp2a13 尼古丁
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细胞色素P4502C19快代谢基因型缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的影响因素分析 被引量：10
14
作者 尹书会 曹清禹 +1 位作者 张倩 王默力 《中国脑血管病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第2期109-115,共7页
目的探讨细胞色素P4502C19(CYP2C19)快代谢基因型缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的影响因素。方法回顾性连续纳入CYP2C19快代谢基因型(CYP2C19*1/*1)缺血性卒中住院患者204例,均于确诊后连续服用氯吡格雷75 mg/d,共7 d,第8天晨起空腹抽取... 目的探讨细胞色素P4502C19(CYP2C19)快代谢基因型缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的影响因素。方法回顾性连续纳入CYP2C19快代谢基因型(CYP2C19*1/*1)缺血性卒中住院患者204例,均于确诊后连续服用氯吡格雷75 mg/d,共7 d,第8天晨起空腹抽取静脉血,2 h内完成血栓弹力图血小板图的检测。由腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板抑制率<30%为氯吡格雷抵抗,血小板抑制率≥30%为氯吡格雷非抵抗,将所有患者分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷非抵抗组。比较两组患者基线资料[年龄、性别、既往史(高血压病、高脂血症、糖尿病、冠心病)]和实验室检测指标(血常规、糖化血红蛋白、肝肾功能、血脂、尿酸、同型半胱氨酸等)的差异。以氯吡格雷抵抗作为因变量,将单因素分析中P<0.05的参数作为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果(1)204例CYP2C19快代谢基因型(CYP2C19*1/*1)缺血性卒中患者中氯吡格雷抵抗组65例,氯吡格雷非抵抗组139例,氯吡格雷抵抗发生率为31.9%。氯吡格雷抵抗组女性、高血压病比例及白细胞计数水平均高于氯吡格雷非抵抗组,组间差异均有统计学意义[33.8%(22/65)比20.9%(29/139),χ^(2)=3.981;70.8%(46/65)比55.4%(77/139),χ^(2)=4.372;(7.2±1.6)×109/L比(6.7±1.4)×109/L,t=2.220;均P<0.05]。两组患者年龄、高脂血症、糖尿病、冠心病、血小板计数、糖化血红蛋白、丙氨酸转氨酶、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸、同型半胱氨酸的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。(2)二元Logistic回归分析结果显示,女性(OR=2.115,95%CI:1.066~4.196,P=0.032)、高血压病史(OR=2.196,95%CI:1.138~4.237,P=0.019)、高白细胞计数水平(OR=1.253,95%CI:1.016~1.545,P=0.035)均为氯吡格雷抵抗的独立危险因素。结论女性、高血压病、高白细胞计数水平可增加CYP2C19快代谢基因型缺血性卒中患者发生氯吡格雷抵抗的风险。 展开更多
关键词 细胞色素p450酶系统 缺血性卒中 氯吡格雷抵抗 细胞色素p4502C19 快代谢基因型 影响因素分析
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细胞色素P450酶电化学生物传感器的构建及其药物代谢应用 被引量：2
15
作者 徐璇 卢菊生 刘松琴 《电化学》 CAS CSCD 北大核心 2015年第1期45-52,共8页
药物代谢过程是药物在体内产生药效和毒性的主要过程,发展廉价、方便、快速、高通量的体外药物代谢研究方法对新药的开发和设计、给药的方法和剂量、临床药物的检测等都有重要的指导意义.细胞色素P450酶(CYP450酶)在药物的I相反应中起... 药物代谢过程是药物在体内产生药效和毒性的主要过程,发展廉价、方便、快速、高通量的体外药物代谢研究方法对新药的开发和设计、给药的方法和剂量、临床药物的检测等都有重要的指导意义.细胞色素P450酶(CYP450酶)在药物的I相反应中起到关键作用,以电极代替辅酶NADPH提供CYP450酶催化反应过程中需要的两个电子,构建CYP450酶电化学生物传感器可实现药物的初步筛选.大量研究表明,CYP450酶在电极表面合适的固定方法与电极材料可有效提高传感器的检测性能.本文主要综述近年来CYP450酶电化学生物传感器的构建及其在药物代谢研究方面的应用,并展望其研发前景. 展开更多
关键词 细胞色素p450酶 药物代谢 电化学 生物传感 组装方法
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细胞色素酶P450 1A2表型分析及其应用价值 被引量：2
16
作者 刘哲 王祥瑞 《实用医学杂志》 CAS 2008年第5期871-872,共2页
在人的肝脏中，细胞色素酶P4501A2（CYPlA2）占整个细胞色素酶P450的15％。不仅许多药物如茶碱、氯氮平、奥美拉唑、咖啡因、非那西丁，内生性底物（如褪黑激素和雌二醇）和环境中有害物质的代谢等主要是通过CYPlA2，
关键词 细胞色素酶p450 p4501A2 表型分析 价值 奥美拉唑 非那西丁 有害物质 褪黑激素
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补骨脂酚在大鼠和人肝微粒体中细胞色素P450酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢稳定性及性别差异 被引量：5
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作者 张涛 杨津兰 +2 位作者 朱安 赵经纬 王旗 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第5期354-360,共7页
目的探究补骨脂酚在大鼠和人肝微粒体中细胞色素P450酶(CYP酶)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT酶)的代谢稳定性及性别差异。方法补骨脂酚分别与雄、雌性SD大鼠和男、女性人肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育,应用高效液相色谱(HPLC)... 目的探究补骨脂酚在大鼠和人肝微粒体中细胞色素P450酶(CYP酶)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT酶)的代谢稳定性及性别差异。方法补骨脂酚分别与雄、雌性SD大鼠和男、女性人肝微粒体在37℃与不同辅酶因子孵育,应用高效液相色谱(HPLC)法测定补骨脂酚的剩余浓度,采用底物消除法观察补骨脂酚的代谢稳定性。结果补骨脂酚在雄、雌性SD大鼠肝微粒体中,CYP酶介导的Ⅰ相代谢固有清除率(Clint)分别是326.6±15.4和(77.2±4.8)mL·min-1·kg-1,雄性代谢显著快于雌性(P<0.01);UGT酶介导的Ⅱ相代谢Clint分别是164.5±8.4和(419.1±24.1)mL·min-1·kg-1,雌性代谢显著快于雄性(P<0.01);CYP酶和UGT酶共同代谢的Clint分别是1063.1±27.2和(781.2±16.5)mL·min-1·kg-1,雄性代谢显著快于雌性(P<0.01)。在男、女性人肝微粒体中,CYP酶介导的Ⅰ相代谢Clint分别是24.8±2.1和(17.6±1.0)mL·min-1·kg-1,男性代谢显著快于女性(P<0.01);UGT酶介导的Ⅱ相代谢Clint分别是176.4±26.5和(165.9±8.6)mL·min-1·kg-1,代谢无显著性别差异;CYP酶和UGT酶共同代谢的Clint分别是262.5±20.9和(236.2±10.5)mL·min-1·kg-1,代谢无显著性别差异。结论补骨脂酚在SD大鼠和人肝微粒体中,均发生CYP酶介导的Ⅰ相代谢和UGT酶介导的Ⅱ相代谢反应,且代谢稳定性具有一定的种属和性别差异。 展开更多
关键词 补骨脂酚 细胞色素p450酶 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 肝微粒体 代谢稳定性 性别差异
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人类细胞色素P450 2E1酶在不同乙醇浓度下构象变化的分子动力学模拟（英文） 被引量：2
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作者 王衍 郑清川 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2015年第11期2226-2235,共10页
细胞色素P450(CYP)2E1家族酶是一种具有双重功能的单加氧酶,能够参与市场上6%药物的代谢而具有重要的作用.这类酶与酒精的消耗、糖尿病、肥胖症以及厌食症等密切相关,引起了广泛的研究兴趣.目前尚未见从原子水平上对这种酶在不同乙醇浓... 细胞色素P450(CYP)2E1家族酶是一种具有双重功能的单加氧酶,能够参与市场上6%药物的代谢而具有重要的作用.这类酶与酒精的消耗、糖尿病、肥胖症以及厌食症等密切相关,引起了广泛的研究兴趣.目前尚未见从原子水平上对这种酶在不同乙醇浓度下构象行为的研究.基于此,本文研究了花生四烯酸(AA)与CYP2E1复合物结构在不同乙醇浓度下构象与能量变化的特点.对于在不同乙醇浓度下AA与CYP2E1的复合物结构,采用分子动力学模拟结合自由能计算的方法进行研究.分子动力学模拟结果表明,His109和Lys243氨基酸残基对AA与CYP2E1的结合起到了至关重要的作用.当体系的乙醇浓度较高时,AA的结合能力有所下降,这种结合能力的下降是由于AA与CYP2E1之间氢键相互作用力的减弱所致.本研究对于AA与CYP2E1复合物结构在不同乙醇浓度下,AA分子与CYP2E1分子结合能力下降以及CYP2E1的构象变化给出了详细的解释.本研究工作得到的结论对于实验和理论研究均有重要意义,可为后续细胞色素P450酶类催化活性的研究提供理论支持. 展开更多
关键词 细胞色素p450 2E1酶 分子动力学模拟 结合自由能计算
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HepaRG和HepG2细胞聚球体的生长形态、细胞色素P450酶和白蛋白表达及对药物肝毒性敏感性的比较 被引量：3
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作者 孟镇锴 李晓旭 +4 位作者 瞿文生 吴纯启 钟武 李云峰 王全军 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2019年第1期44-53,共10页
目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸... 目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸附96孔板,构建体外3D肝细胞聚球体。于接种后第3,7,14和21天镜下观察各聚球体的形态,拍照并测定其平均直径;采用实时荧光PCR、免疫荧光染色和Western蛋白印迹法检测2种细胞聚球体中6种细胞色素P450(CYP450)酶和白蛋白mRNA和蛋白表达水平;分别用硫胺素、非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮在2种细胞聚球体上单次或重复给药,采用CCK8法检测细胞存活率,并计算药物半数抑制浓度(IC_(50))。结果 HepaRG与HepG2细胞聚球体的体积随培养时间延长而增大,接种后第7,14和21天,HepaRG细胞聚球体平均直径分别为317.5,334.3和397.8μm,均小于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);实时荧光PCR结果显示,接种后第7和14天,HepaRG细胞聚球体CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白mRNA表达水平分别上调261.7,55.7,277.1,9.9,44.3,280.7和3.9倍,均高于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);免疫荧光染色和Western蛋白印迹法结果显示,接种后第10天,HepaRG细胞聚球体中CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白的蛋白表达水平分别为同期HepG2细胞聚球体的2.1,1.6,1.9,1.6,1.6,2.2和1.9倍(P<0.05,P<0.01)。重复给药,非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮抑制HepaRG细胞聚球体细胞存活的IC_(50)分别为3.35,2.42,0.37,7.51,3.92和1.11 mmol·L^(-1),对Hep G2细胞聚球体的IC_(50)分别为36.49,>40,0.87,>20,35.74和2.57 mmol·L^(-1);单次给药,上述6种药物对2种细胞聚球体细胞存活的IC_(50)均>重复给药IC_(50),同样对HepRG细胞聚球体的IC_(50)<对HepG2的IC_(50)。结论与HepG2细胞聚球体比较,HepaRG细胞聚球体体积更小,形态保持更加稳定,CYP450酶和白蛋白表达水平更高,对药物肝毒性敏感性更高,是更为理想的药物体外肝毒性检测模型。 展开更多
关键词 3D培养 HepaRG细胞 HEpG2细胞 细胞色素p450酶 肝细胞毒性
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细胞色素P450酶介导的中药代谢激活与毒性研究进展 被引量：4
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作者 吴敬敬 马虹莹 +2 位作者 王丹丹 葛广波 杨凌 《世界科学技术-中医药现代化》 CSCD 北大核心 2018年第8期1303-1313,共11页
代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因。代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物... 代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因。代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物代谢酶,使其产生不可逆性抑制,从而诱发严重的药物-药物相互作用。中药成分的代谢激活已经成为了国内外中草药毒性研究领域的热点。本文针对易被细胞色素P450酶代谢激活的不同结构与关键基团,如芳香胺、芳香硝基物、含氮杂环化合物、对苯二酚、亚甲二氧基苯、呋喃等,各类型的代表性中药成分,以及所涉及的P450亚型酶与相关毒性进行了综述,并对该领域进行了研究展望。 展开更多
关键词 中草药 细胞色素p450酶 代谢激活 肝毒性 肾毒性 致癌性 药药相互作用
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