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组蛋白脱乙酰酶6特异性抑制剂tubastatin A对大鼠蛛网膜下腔出血的保护作用及其机制 被引量:3
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作者 朱雨薇 郑海平 陈春丽 《中南大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2023年第2期172-181,共10页
目的:蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是一种严重的脑血管疾病。早期脑损伤(early brain injury,EBI)和脑血管痉挛是导致SAH患者预后不良的主要原因。组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)6特异性抑制剂tubastatin A(... 目的:蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是一种严重的脑血管疾病。早期脑损伤(early brain injury,EBI)和脑血管痉挛是导致SAH患者预后不良的主要原因。组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)6特异性抑制剂tubastatin A(TubA)在多种急慢性中枢神经系统疾病的动物模型中被证实有明确的神经保护作用,但其对SAH的神经保护作用尚未明确。本研究旨在探讨HDAC6在SAH早期大脑皮质中的表达和细胞定位,并评估TubA对SAH后EBI和脑血管痉挛的保护作用及其机制。方法:选取成年健康雄性SD大鼠,采用改良的颈内动脉穿刺法建立大鼠SAH模型。第1部分实验,将大鼠随机分为假手术(sham)组、SAH-3 h组、SAH-6 h组、SAH-12 h组、SAH-24 h组、SAH-48 h组。分别在SAH建模后3、6、12、24 h,取各组大鼠损伤侧大脑皮质样本行蛋白质印迹法检测HDAC6的表达。另取SAH-24 h组大鼠,采用免疫荧光双染法测定HDAC6在损伤侧大脑皮质的分布。第2部分实验,将大鼠随机分为sham组、SAH组、SAH+TubA_(L)组(给予TubA 25 mg/kg)、SAH+TubA_(H)组(给予TubA 40 mg/kg)。建模后24 h,对各组大鼠行神经功能评分,检测各组大鼠脑组织含水量。第3部分实验,将大鼠随机分为SAH组、SAH+TubA组(给予TubA 40 mg/kg)。建模后24 h,取损伤侧大脑皮质组织行蛋白质印迹法检测HDAC6、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达水平,末端脱氧核苷酸转移酶介导的d UTP缺口标记(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling,TUNEL)染色检测凋亡,苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色检测大脑中动脉直径。结果:损伤侧大脑皮质中HDAC6的蛋白质表达水平在SAH后6 h开始升高(P<0.05),24 h时达到峰值(P<0.001),48 h时出现下降,但仍明显高于sham组(P<0.05)。HDAC6主要在神经元的细胞质中表达。与sham组大鼠比较,SAH组大鼠神经功能评分明显降低,脑组织含水量增加(均P<0.01)。与SAH组大鼠比较,SAH+TubA_(H)组神经功能评分明显升高且脑组织含水量明显下降,差异均有统计学意义(均P<0.05);而SAH+TubA_(L)组神经功能改善和脑组织含水量下降均不明显,差异均无统计学意义(均P>0.05)。与sham组大鼠比较,SAH组e NOS表达显著降低(P<0.01),i NOS和HDAC6表达均明显上调(分别为P<0.05和P<0.01);与SAH组相比,SAH+TubA组eNOS表达明显升高,iNOS和HDAC6均明显下调(均P<0.05)。与SAH组大鼠比较,SAH+TubA组TUNEL阳性细胞数明显减少,且大脑中动脉直径明显增加,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论:HDAC6主要表达于神经元,且在SAH早期大脑皮质中的表达上调。HDAC6特异性抑制剂TubA通过减轻SAH早期脑水肿和减少细胞凋亡,对SAH大鼠EBI和脑血管痉挛发挥保护作用。其减轻脑血管痉挛的作用可能与调节eNOS和i NOS的表达有关。 展开更多
关键词 组蛋白脱乙酰酶6 蛛网膜下腔出血 早期脑损伤 脑血管痉挛 tubastatin A 脑水肿 凋亡 一氧化氮合
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组蛋白脱乙酰酶6脱乙酰催化域的底物蛋白及功能 被引量:2
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作者 张斌 见文成 蒋凡 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第7期1334-1339,共6页
蛋白质的乙酰化修饰是蛋白功能调节的重要机制,影响细胞增殖、迁移、凋亡等多方面功能。靶蛋白的乙酰化状态受组蛋白脱乙酰酶(histone deacety-lases,HDACs)和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyl-transferases,HATs)的共同调节。乙酰化和... 蛋白质的乙酰化修饰是蛋白功能调节的重要机制,影响细胞增殖、迁移、凋亡等多方面功能。靶蛋白的乙酰化状态受组蛋白脱乙酰酶(histone deacety-lases,HDACs)和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyl-transferases,HATs)的共同调节。乙酰化和脱乙酰化状态失衡可影响细胞正常的生命活动。 展开更多
关键词 组蛋白脱乙酰酶6 作用 底物
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