德国小蠊钠离子通道V295N突变对α-蝎毒素LqhαIT敏感性的影响

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作者 温淑璇 马媛 +3 位作者 陆容材 耿俊杰 张坤 吴少英 《农药学学报》 北大核心 2025年第1期90-97,共8页

电压门控钠离子通道在细胞电信号传导中是必不可少的,它控制神经元和其他可兴奋细胞间动作电位的启动和传播,钠离子通道的快速失活过程是电信号传导的关键。蝎毒素作用于钠离子通道,影响通道的失活速度,因此解析蝎毒素与钠离子通道相互... 电压门控钠离子通道在细胞电信号传导中是必不可少的,它控制神经元和其他可兴奋细胞间动作电位的启动和传播,钠离子通道的快速失活过程是电信号传导的关键。蝎毒素作用于钠离子通道,影响通道的失活速度,因此解析蝎毒素与钠离子通道相互作用机制意义重大。通过比对德国小蠊(Blattella germanica)、美洲大蠊(Periplaneta americana)和哺乳动物等钠离子通道的氨基酸序列,发现4个差异氨基酸,分别为I291L、Y292F、V295N和L406I,使用定点突变技术在德国小蠊钠离子通道上构建4种氨基酸突变质粒,以非洲爪蟾卵母细胞作为表达载体,经电生理检测发现,V295N突变可显著降低钠离子通道对α-蝎毒素LqhαIT的敏感性(约21.63倍)。进一步通过3D同源建模和蝎毒素分子对接发现,V295N突变使得钠离子通道M291与LqhαIT的K63位氨基酸形成了1个氢键,阻碍其与LqhαIT结合。综上,V295N突变可间接影响钠离子通道与LqhαIT的结合,进而降低了钠离子通道对LqhαIT的敏感性。 展开更多

关键词 德国小蠊 钠离子通道 LqhαIT 定点突变 双电极电压钳 同源建模

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白细胞介素1β对大鼠海马神经元电压门控钠离子通道的影响 被引量：3

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作者 王梦令 魏尔清 +1 位作者 李伟 刘路英 《科技通报》 北大核心 2004年第4期339-343,共5页

白细胞介素 1β(IL 1β)及受体表达增加可见于脑缺血、外伤和退行性病变等多种病理情况,而对IL 1β作为中枢神经系统信号物质的作用及其机制知之甚少.本实验采用全细胞电压钳记录,研究了不同浓度的IL 1β对急性分离大鼠海马锥体细胞Na+... 白细胞介素 1β(IL 1β)及受体表达增加可见于脑缺血、外伤和退行性病变等多种病理情况,而对IL 1β作为中枢神经系统信号物质的作用及其机制知之甚少.本实验采用全细胞电压钳记录,研究了不同浓度的IL 1β对急性分离大鼠海马锥体细胞Na+电流的调制作用.实验结果如下:1)IL 1β(0.1ng/mL)使Na+电流峰值增加,但对离子通道动力学无显著影响;2)IL 1β(10ng/mL)对海马神经元电压门控钠通道具有抑制作用,并使Na+通道开放阈值提高.实验结果提示:1)中枢神经系统中存在的IL 1β基础分泌可以通过电压门控Na+离子通道参于神经元兴奋性调节;2)IL 1β水平的异常增加对Na+通道具有抑制作用,对防止损伤导致的神经元去极化具有积极意义. 展开更多

关键词 药理学 白细胞介素1Β 海马神经元 电压门控 钠离子通道

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电压门控钠离子通道与疼痛 被引量：7

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作者 孟祥雪 赵明沂 张景海 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2011年第8期658-662,共5页

目的综述电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)与疼痛发生发展的相关性。方法根据已有的介绍电压门控钠离子通道与疼痛的文献共29篇,叙述不同α亚基与辅助亚基(β亚基)在疼痛发生与维持中的作用。结果特异性表达在... 目的综述电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)与疼痛发生发展的相关性。方法根据已有的介绍电压门控钠离子通道与疼痛的文献共29篇,叙述不同α亚基与辅助亚基(β亚基)在疼痛发生与维持中的作用。结果特异性表达在外周神经系统中的钠离子通道NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9,以及只在哺乳动物胚胎时期或神经元损伤后表达水平上调的NaV1.3与疼痛密切相关。结论 疼痛相关的电压门控钠离子通道亚型可作为疼痛性疾病治疗的药物筛选靶点。 展开更多

关键词 电压门控钠离子通道 疼痛 背根神经节 痛觉过敏

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基于TCGA数据库分析电压门控钠离子通道α、β亚基在乳腺癌中的表达及预后意义 被引量：1

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作者 葛玮平 张婷婷 +3 位作者 许孜立 赵明沂 徐艺珈 刘岩峰 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第10期1358-1365,共8页

目的基于癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库,分析电压门控钠离子通道α、β亚基在乳腺癌患者中的mRNA表达情况,以及对患者临床病理参数和预后的影响。方法从TCGA数据库中下载乳腺癌患者的电压门控钠离子通道α、β亚... 目的基于癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库,分析电压门控钠离子通道α、β亚基在乳腺癌患者中的mRNA表达情况,以及对患者临床病理参数和预后的影响。方法从TCGA数据库中下载乳腺癌患者的电压门控钠离子通道α、β亚基mRNA表达水平和临床资料,分析电压门控钠离子通道α、β亚基在正常乳腺组织和乳腺癌组织中的差异表达及其临床病理参数的相关性。采用Kaplan-Meier和Log-rank检验,以及Cox回归模型分析电压门控钠离子通道α、β亚基对乳腺癌患者预后的影响。结果除SCN 10 A表达水平无显著性差异(P>0.05)及SCN 1 A在乳腺癌组织中高表达(P<0.01)外,其余亚基在癌组织中的mRNA表达水平均显著低于正常乳腺组织(P<0.01),且不同亚基的表达水平与临床病理参数存在不同程度的相关性。在患者生存分析中发现,仅SCN 5 A的mRNA表达水平与患者生存相关(P<0.05)且其高表达患者的预后优于低表达患者。在2~5年内高表达SCN 5 A的三阴型乳腺癌患者,其预后较差。COX多因素分析结果表明,SCN 5 A非影响乳腺癌患者的独立预后因素。结论初步提出除SCN 10 A表达水平无显著性差异外,其余亚基在乳腺癌组织和癌旁组织中的mRNA表达水平均有显著性差异。其中仅SCN 5 A的mRNA表达水平与患者预后相关但其并非影响预后的独立因素。 展开更多

关键词 TCGA 乳腺癌 电压门控钠离子通道

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基于Oncomine数据库分析电压门控钠离子通道α、β亚基的表达与结直肠癌的联系 被引量：1

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作者 吴文涛 张超琦 +2 位作者 祁松 甘玲佶 刘岩峰 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第1期71-76,共6页

目的基于使用Oncomine数据库中的数据挖掘功能,研究不同类型的结直肠癌患者样本中α、β亚基的表达情况,以及α、β亚基的表达与结直肠癌患者分级、分期、预后之间的关系。方法利用Oncomine数据库,查找在结直肠癌细胞中电压门控钠离子... 目的基于使用Oncomine数据库中的数据挖掘功能,研究不同类型的结直肠癌患者样本中α、β亚基的表达情况,以及α、β亚基的表达与结直肠癌患者分级、分期、预后之间的关系。方法利用Oncomine数据库,查找在结直肠癌细胞中电压门控钠离子通道全部亚基信息,选取符合筛选条件芯片个数最多的3个基因,分别为SCN4B、SCN2B、SCN9A,对其在结直肠癌中的作用进行荟萃分析,分级分期及预后分析。结果 Oncomine数据库对于SCN4B的表达数据中,8个结果有统计学差异,且均为低表达(P <0. 001)。相比结肠腺癌分级Ⅰ期,分级Ⅱ期和Ⅲ期SCN4B的表达水平均显著降低(P <0. 05)。在结直肠腺癌Ⅲ期SCN4B的表达水平低于Ⅱ期(P=0. 029)。SCN2B表达有统计学差异的研究结果有7个,均为低表达(P <0. 001)。结直肠腺癌分期Ⅲ期SCN2B的表达水平显著低于分期Ⅱ期。(P=0. 008)。SCN2B低表达的患者在术后1年及3年的复发率较高(P <0. 05)。SCN9A表达有统计学差异的研究结果有6个,亦均为低表达(P <0. 01)。结论初步得出SCN4B、SCN2B、SCN9A mRNA在多种结直肠癌亚型中低表达。在某些特定分级和分期的结肠腺癌中,SCN4B的表达水平有差异。SCN2B的表达在结肠腺癌某些特定分期中存在差异,且与结肠腺癌术后患者1年3年预后有关。这三个基因有可能成为治疗肿瘤的重要突破口,有助于对癌症的发生机制与预后监测的研究提出新思路。 展开更多

关键词 Oncomine数据库 结直肠癌 电压门控钠离子通道

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基于Oncomine数据库分析电压门控钠离子通道α、β亚基在肺癌中的表达及预后意义 被引量：1

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作者 回顾 张超琦 +2 位作者 梁玘欣 王亮东 刘岩峰 《沈阳药科大学学报》 CSCD 北大核心 2017年第9期776-782,共7页

目的通过对Oncomine数据库的数据挖掘,分析不同类型肺癌患者样本中α、β亚基的表达及预后意义。方法检索Oncomine数据库中关于电压门控钠离子通道的所有亚基信息,筛选出Ⅰ型钠通道α亚基(voltage-gated sodium channel,typeⅠ,alpha su... 目的通过对Oncomine数据库的数据挖掘,分析不同类型肺癌患者样本中α、β亚基的表达及预后意义。方法检索Oncomine数据库中关于电压门控钠离子通道的所有亚基信息,筛选出Ⅰ型钠通道α亚基(voltage-gated sodium channel,typeⅠ,alpha subunit,SCN1A)、Ⅳ型钠通道α亚基(voltage-gated sodium channel,typeⅣ,alpha subunit,SCN4A)及Ⅳ型钠通道β亚基(voltage-gated sodium channel,typeⅣ,beta subunit,SCN4B)符合条件,并对数据库中的资料进行二次分析,对其在肺癌中的作用进行荟萃分析。结果在Oncomine数据库中关于SCN1A表达有统计学差异的研究结果有6个,SCN1A表达降低的研究有6个(P<0.01)、表达升高的研究无。SCN4A表达有统计学差异的研究结果有4个,SCN4A低表达的研究4个(P<0.05)、高表达的研究无。SCN4B表达有统计学差异的研究结果有5个,SCN4B低表达的研究5个(P<0.01)、高表达的研究无。SCN1A和SCN4B低表达的患者1年内生存率较高,5年内复发率较低,预后较差。SCN4A低表达的患者术后3年内生存率较高,且5年内复发率较低,预后较好。结论初步提出SCN1A mRNA在腺癌(adenocarcinoma,AC)、大细胞癌(large cell carcinoma,LCC)与鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)组织中低表达,SCN4A mRNA在AC、SCC、肺类癌(lung carcinoid tumor,LCT)与小细胞肺癌(smallcell lung cancer,SCLC)组织中低表达,SCN4B mRNA在AC、LCC与SCC组织中低表达,这些基因可能成为肿瘤药物的重要靶点和肿瘤标记物,并且帮助分析癌症的发生机制与预后监测。 展开更多

关键词 Oncomine数据库 肺癌 电压门控钠离子通道

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电压门控钠离子通道与肿瘤

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作者 郭桂丽 刘岩峰 张景海 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第9期733-739,共7页

目的综述电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)在不同肿瘤发生、发展过程中的作用。方法根据已有的关于电压门控钠离子通道在不同肿瘤细胞中的表达有所不同,阐述VGSC与不同类型肿瘤发生、发展的相关性。结果侵袭性... 目的综述电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)在不同肿瘤发生、发展过程中的作用。方法根据已有的关于电压门控钠离子通道在不同肿瘤细胞中的表达有所不同,阐述VGSC与不同类型肿瘤发生、发展的相关性。结果侵袭性较强的肿瘤细胞中一般有特异性的VGSCα亚基的表达,而相应的侵袭性较弱的细胞中则无VGSC的表达。结论VGSC在肿瘤细胞中的异常表达,可作为治疗靶点而进行相关药物的开发和临床应用。 展开更多

关键词 电压门控钠离子通道 肿瘤 侵袭

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钠离子通道在神经病理性疼痛中的作用研究进展 被引量：11

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作者 寿雯婷 张世红 陈忠 《浙江大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2011年第2期217-221,229,共6页

多种钠离子通道亚型在初级感觉神经元中的表达及动态调节,影响神经病理性疼痛的发生、发展及维持过程。SCN9A基因(编码Nav1.7)的多个位点突变被认为与人类多种可遗传的疼痛疾病密切相关。转基因技术和特异性敲除技术的应用发现,Nav1.3、... 多种钠离子通道亚型在初级感觉神经元中的表达及动态调节,影响神经病理性疼痛的发生、发展及维持过程。SCN9A基因(编码Nav1.7)的多个位点突变被认为与人类多种可遗传的疼痛疾病密切相关。转基因技术和特异性敲除技术的应用发现,Nav1.3、Nav1.8和Nav1.9在神经病理性疼痛的发生和维持方面起到重要的作用。因此,研究电压依赖性钠离子通道在神经病理性疼痛中的作用,有利于揭示该种疾病的发生和维持机制,也可为开发新一代镇痛药物提供理论依据。 展开更多

关键词 钠通道/代谢 钠通道/遗传学 神经痛/病理生理学 神经病理性疼痛 电压依赖的钠离子通道 Nav1.7 NAV1.8

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电压门控性阳离子通道的分子结构与机能

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作者 蓝庭剑 《四川生理科学杂志》 1995年第Z1期109-115,共7页

通过eDNA克隆和测序,已揭示了电压门控性阳离子通道的一级结构,对其二、三级结构也进行了探讨。已知这类通道的主亚单位由四个同源结构域组成,在空间上以近似对称方式排列,中间形成选择性离子孔道。每一同源重复体含6个跨膜片断(S1～S6)... 通过eDNA克隆和测序,已揭示了电压门控性阳离子通道的一级结构,对其二、三级结构也进行了探讨。已知这类通道的主亚单位由四个同源结构域组成,在空间上以近似对称方式排列,中间形成选择性离子孔道。每一同源重复体含6个跨膜片断(S1～S6),还有两个附加片段SS1和SS2位于S5和S6之间。S4能“感受”跨膜电位变化,使带正电荷的残基向外旋转移动,产生瞬时门控电流,引起构型变化使通道打开。通道的失活则与重复体Ⅲ、Ⅳ之间带正电荷的胞浆侧结构有关。它在去极化构型变化之后产生继发的变化,从胞浆侧阻断已打开的通道口。SS1和SS2则与通道的选择性和门控机制有关。 展开更多

关键词 子结构 电压门控性钙通道 钠通道 阳离子通道 电压门控性钾通道 亚单位 电压门控性离子通道 选择性 失活 氨基酸残基

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电压门控性钠通道Nav1.6在神经性疾病中的作用研究 被引量：3

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作者 郭欢 白占涛 +1 位作者 刘霞 程思维 《延安大学学报（自然科学版）》 2018年第4期63-67,共5页

电压门控钠离子通道在神经元动作电位起始和传导中至关重要,尤其是亚型Nav1.6。Nav1.6广泛存在于中枢神经系统和周围神经系统中,参与疼痛等神经性疾病的形成和发展。因此,以Nav1.6为靶点,探明相关疾病的发生、发展机理的研究对临床药物... 电压门控钠离子通道在神经元动作电位起始和传导中至关重要,尤其是亚型Nav1.6。Nav1.6广泛存在于中枢神经系统和周围神经系统中,参与疼痛等神经性疾病的形成和发展。因此,以Nav1.6为靶点,探明相关疾病的发生、发展机理的研究对临床药物开发具有重要意义。 展开更多

关键词 电压门控钠离子通道 Nav1.6 神经性疾病

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贝前列素钠对低氧性肺动脉高压大鼠的作用及对肺动脉平滑肌氧敏感性K_V通道表达的影响 被引量：1

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作者 田华 耿洁 +2 位作者 邓纪钊 范粉灵 田红燕 《西安交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2017年第4期474-478,486,共6页

目的探讨贝前列素钠(BPS)对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠的疗效,及其对肺动脉平滑肌氧敏感性KV通道表达的影响。方法采用在低压低氧舱内每日饲养8h的方法建立HPH大鼠模型;BPS干预组每日给予BPS灌胃[300μg/(kg·d)],对照组和模型组给... 目的探讨贝前列素钠(BPS)对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠的疗效,及其对肺动脉平滑肌氧敏感性KV通道表达的影响。方法采用在低压低氧舱内每日饲养8h的方法建立HPH大鼠模型;BPS干预组每日给予BPS灌胃[300μg/(kg·d)],对照组和模型组给予生理盐水灌胃;4周后测定平均肺动脉压力(mPAP),计算右心肥厚指数(RVHI),肺组织切片HE染色评价肺动脉壁增厚程度,Real-time PCR和Western blot检测肺小动脉平滑肌KV1.2、KV1.5、KV2.1mRNA和蛋白表达水平。结果连续4周低压低氧成功诱导HPH大鼠模型;与模型组相比,BPS干预后mPAP和RVHI降低[mPAP:(13.48±2.18)mmHg vs.(23.87±2.23)mmHg vs.(17.09±1.20)mmHg;RVHI:0.28±0.02 vs.0.46±0.03 vs.0.36±0.04;P<0.05];肺小动脉重构改善(中膜面积百分比:35.72±6.58 vs.68.52±5.64 vs.46.58±8.43,P<0.05),肺动脉平滑肌KV1.2、KV1.5、KV2.1mRNA和蛋白表达水平升高(蛋白相对表达量:KV1.2,0.78±0.10 vs.0.15±0.03 vs.0.57±0.13;KV1.5,0.61±0.10 vs.0.31±0.05 vs.0.59±0.13;KV2.1,0.29±0.05 vs.0.10±0.02 vs.0.28±0.07;P<0.05)。结论 BPS可改善HPH大鼠的肺动脉高压,并上调肺动脉平滑肌KV1.2、KV1.5、KV2.1的表达。 展开更多

关键词 贝前列腺素钠 低氧性肺动脉高压 肺动脉平滑肌细胞 氧敏感电压依赖性钾离子通道

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三叉神经痛的研究进展 被引量：14

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作者 顿英俏 纪俊宇 +2 位作者 张亚楠 唐佳佳 宋永波 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第10期949-955,共7页

目的综述三叉神经痛的研究进展。方法基于近年对三叉神经痛的研究报导和分析,针对三叉神经痛的关键问题:发病机制、研究模型、治疗手段等进行归纳与总结。结果与结论三叉神经痛发作时严重影响患者的生活质量,但目前在临床上并没有疗效... 目的综述三叉神经痛的研究进展。方法基于近年对三叉神经痛的研究报导和分析,针对三叉神经痛的关键问题:发病机制、研究模型、治疗手段等进行归纳与总结。结果与结论三叉神经痛发作时严重影响患者的生活质量,但目前在临床上并没有疗效好、副作用低的治疗药物,因此,基于三叉神经痛发病机制,开发新型镇痛药物成为了当前研究热点。 展开更多

关键词 三叉神经痛 发病机制 电压门控钠离子通道 治疗方式

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Dravet综合征SCN1A基因新突变及遗传咨询

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作者 林迎春 张芳 +3 位作者 乔凤昌 张翠平 焦娇 胡平 《临床检验杂志》 CAS 2022年第12期918-921,共4页

目的 对2例癫痫伴精神运动发育迟缓的患儿进行遗传学病因分析,旨在为患儿治疗及其家庭遗传咨询、生育指导提供依据。方法 提取2例患儿及其父母外周血基因组DNA并采用全外显子测序技术进行检测,按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG,20... 目的 对2例癫痫伴精神运动发育迟缓的患儿进行遗传学病因分析,旨在为患儿治疗及其家庭遗传咨询、生育指导提供依据。方法 提取2例患儿及其父母外周血基因组DNA并采用全外显子测序技术进行检测,按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG,2015)标准进行致病性分析,通过Sanger测序验证致病变异。结果 全外显子测序结果发现,2例患儿电压门控性钠离子通道α1亚单位基因(SCN1A)基因存在c.5354T>C(p.I1785T)和c.4380T>A(p.Y1460*)新发de novo杂合突变,分别评估变异为可疑致病、致病突变位点,Sanger测序验证了该突变并确认双方父母相应位点均为野生型。结论 结合临床和基因诊断信息,2例患儿均被诊断为常染色体显性遗传病Dravet综合征,明确患儿的致病原因对于合理治疗方案的制定及其家庭的优生优育、遗传咨询具有重要的意义。 展开更多

关键词 DRAVET综合征 电压门控性钠离子通道α1亚单位基因 基因突变 癫痫

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SCN1A基因突变相关癫痫研究进展

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作者 吕月(综述) 曹洁(审校) 《儿科药学杂志》 CAS 2021年第1期56-58,共3页

癫痫作为一种慢性脑功能障碍性疾病,对患者的发育、认知、行为等有着跨越年龄限制的重要影响,是儿童神经系统常见的疾病之一,发病率为每年50/100000~120/100000[1]。由于儿童不同年龄脑发育背景及其与外界各种因素的相互作用,使得癫痫... 癫痫作为一种慢性脑功能障碍性疾病,对患者的发育、认知、行为等有着跨越年龄限制的重要影响,是儿童神经系统常见的疾病之一,发病率为每年50/100000~120/100000[1]。由于儿童不同年龄脑发育背景及其与外界各种因素的相互作用,使得癫痫更具有异质性。故遗传性癫痫为预估癫痫临床表型提供了可能性,其中SCN1A作为目前与散发及遗传性癫痫最密切相关的基因,其编码的电压门控钠离子通道α1亚单位在癫痫单基因病因研究中占据重要地位。 展开更多

关键词 电压门控钠离子通道 儿童神经系统 单基因病 年龄限制 临床表型 SCN1A 癫痫 脑发育

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汉族、藏族高海拔世居心房颤动患者SCN5A基因H558R位点多态性分析

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作者 许萍 马晓峰 +1 位作者 曹建东 王红 《临床误诊误治》 CAS 2022年第10期48-52,共5页

目的分析汉族、藏族高海拔世居心房颤动(AF)患者电压依赖性钠离子通道α1亚基(SCN5A)基因H558R位点多态性。方法选取2019年1月-2022年5月收治的260例AF作为AF组(汉族130例,藏族130例),以同期200例无AF者为对照组(汉族100例,藏族100例),... 目的分析汉族、藏族高海拔世居心房颤动(AF)患者电压依赖性钠离子通道α1亚基(SCN5A)基因H558R位点多态性。方法选取2019年1月-2022年5月收治的260例AF作为AF组(汉族130例,藏族130例),以同期200例无AF者为对照组(汉族100例,藏族100例),比较2组汉族、藏族中一般资料、H558R位点基因型及等位基因频率分布情况。结果多因素Logistic回归分析显示,年龄、左心房前后径(LAD)是汉族高海拔世居人群AF发生的独立危险因素,年龄、LAD、携带等位基因G是藏族高海拔世居人群AF发生的独立危险因素(P<0.05,P<0.01)。结论汉族、藏族高海拔世居AF患者SCN5A基因H558R位点多态性存在民族差异,携带等位基因G的藏族高海拔世居人群更易发生AF。 展开更多

关键词 心房颤动 高海拔 居民 电压依赖性钠通道 H558R位点 基因多态性

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麻醉药

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《国外科技资料目录（医药卫生）》 CAS 1997年第11期183-183,共1页

9742403 地氟醚的浓度和变化速度对人的神经循环反应的影响/Muzi M//Anes-thesiology.-1996,84(5).-1035～1042四军大9742404

关键词 抗伤害感受作用 电压依赖性 地氟醚 钙离子通道 循环反应 变化速度 阻滞药 麻醉药 吗啡 氟烷

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