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莱菔素通过阻断STAT3信号通路杀伤三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468和MDA-MA-231
被引量：
6
1
作者
高久蕉
张琦
杨永亮
《中国肿瘤生物治疗杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2019年第8期837-844,共8页
目的:探讨染色体区域维持因子1(CRM1)抑制剂莱菔素(LFS-01)通过抑制信号转导及转录激活因子3(STAT3)信号通路杀伤三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的作用及其机制。方法:通过分子动力学模拟技术,验证LFS-01是否可与CRM1分子结构上的核输出信号(N...
目的:探讨染色体区域维持因子1(CRM1)抑制剂莱菔素(LFS-01)通过抑制信号转导及转录激活因子3(STAT3)信号通路杀伤三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的作用及其机制。方法:通过分子动力学模拟技术,验证LFS-01是否可与CRM1分子结构上的核输出信号(NES)口袋结合。通过CCK-8法检测LFS-01对4种不同的乳腺癌细胞杀伤活力。用不同浓度的LFS-01处理TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231,免疫荧光法检测CRM1货物蛋白STAT3以及带有NES序列的蛋白在细胞内定位的变化;WB检测LFS-01对STAT-3信号通路以及其下游蛋白表达的影响;WB、细胞免疫荧光和透射电镜法检测自噬的发生;通过流式细胞术检测药物对细胞周期和凋亡的影响。结果:分子动力学模拟结果表明,LFS-01能够与CRM1的NES口袋结合,显示其在结构上影响后者蛋白转运功能的可能性。LFS-01能特异性杀伤TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231。10μmol/L LFS-01处理后TNBC细胞中STAT3和带有NES标签的蛋白均被阻滞于细胞核中,而在对照组中这些蛋白均匀分布在细胞质中。随着LFS-01剂量的提高和处理时间的延长,MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞中磷酸化STAT3蛋白、Bcl-xL和Cylin D1表达均降低,细胞内自噬标志蛋白LC3B表达上升;同时出现高密度、多层的团状自噬小体;细胞周期阻滞于S期,并且凋亡率显著升高(P<0.05或P<0.01)。结论:LFS-01可阻断CRM1运载蛋白出核、进而抑制STAT3信号通路的激活,从而促进TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231发生自噬、细胞周期阻滞和凋亡。
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关键词
莱菔素
信号转导及转录激活
因子
3
染色体区域维持因子1
三阴性乳腺癌
MDA-MB-468细胞
MDA-MB-23
1
细胞
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职称材料
新型CRM1靶向抑制剂的筛选及其对结外NK/T细胞淋巴瘤细胞增殖的作用
2
作者
刘美铄
王海娜
+2 位作者
龙飞达
冷楠
杨永亮
《中国药科大学学报》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第1期44-51,共8页
利用计算机辅助药物设计,筛选新型染色体区域维持因子(CRM1)共价靶向抑制剂,并探究其对结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)细胞增殖的影响。利用基于片段的药物设计方法在LFS-01母核结构的基础上设计新型CRM1抑制剂并利用ADME/T、共价对接等手...
利用计算机辅助药物设计,筛选新型染色体区域维持因子(CRM1)共价靶向抑制剂,并探究其对结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)细胞增殖的影响。利用基于片段的药物设计方法在LFS-01母核结构的基础上设计新型CRM1抑制剂并利用ADME/T、共价对接等手段进行药物筛选得到小分子化合物LFS-829。MALDI-TOF质谱分析表明,LFS-829对CRM1具有靶向作用。用CCK-8法检测LFS-829对ENKTL细胞系SNK6及HANK-1增殖活性的影响,活细胞工作站观察药物作用下细胞形态的变化。利用免疫荧光技术分析LFS-829对CRM1核输出功能的影响。通过蛋白质免疫印迹实验、双荧光素酶报告基因实验以及酶联免疫吸附技术分析不同浓度的LFS-829作用下NF-κB信号通路的变化。借助流式细胞仪分析检测细胞凋亡,并通过蛋白质免疫印迹实验检测凋亡通路相关蛋白的表达。根据外周血单核淋巴细胞(PBMC)毒性测试、血小板毒性测试以及小鼠急性毒性实验对LFS-829进行安全性评价。结果表明,LFS-829能够与CRM1蛋白疏水活性口袋的半胱氨酸残基共价靶向结合,并选择性杀伤SNK6及HANK-1细胞,72 h的IC50分别为366和158 nmol/L。800 nmol/L LFS-829能够显著抑制CRM1的细胞核输出功能,促使IκB-α的细胞核聚集,下调NF-κB信号通路的转录活性,并显著上调凋亡通路蛋白p53、剪切型Caspase 3和剪切型Caspase 9的表达,诱导细胞凋亡。LFS-829对PBMC以及血小板没有明显的杀伤效果。在300 mg/kg的大剂量作用下,LFS-829未对小鼠造成实质性的组织损伤,安全性良好,具有良好的应用前景。
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关键词
染色体区域维持因子1
抑制剂
计算机辅助药物设计
结外NK/T细胞淋巴瘤
细胞核输出
细胞增殖
细胞凋亡
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职称材料
Cdt1和Mcm6在视网膜母细胞瘤中的表达和意义
被引量：
2
3
作者
吴星
宋志刚
+1 位作者
尹东芳
李朝辉
《海南医学院学报》
CAS
2015年第6期862-864,共3页
目的:探讨Cdc10依赖性转录因子1(Cdt1)和微小染色体维持蛋白6(Mcm6)在视网膜母细胞瘤(Rb)中的表达及其与Rb分化程度和视神经浸润的关系。方法:应用免疫组织化学方法对26例Rb常规石蜡标本中Cdt1和Mcm6的表达进行检测,分析二者与肿瘤分化...
目的:探讨Cdc10依赖性转录因子1(Cdt1)和微小染色体维持蛋白6(Mcm6)在视网膜母细胞瘤(Rb)中的表达及其与Rb分化程度和视神经浸润的关系。方法:应用免疫组织化学方法对26例Rb常规石蜡标本中Cdt1和Mcm6的表达进行检测,分析二者与肿瘤分化程度及视神经浸润的关系。结果:Cdt1和Mcm6在所有Rb中呈阳性表达,在瘤旁正常视网膜中不表达;二者在未分化组中的表达高于分化组,差异有统计学意义(P<0.01);在视神经浸润组中Cdt1的表达低于未浸润组差异有统计学意义(P<0.05);Mcm6的表达与视神经浸润不相关,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:Cdt1和Mcm6与Rb的分化程度有关,Cdt1与视神经浸润有关。
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关键词
视网膜母细胞瘤
Cdc
1
0依赖性转录
因子
1
微小
染色体
维持
蛋白6
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职称材料
题名
莱菔素通过阻断STAT3信号通路杀伤三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468和MDA-MA-231
被引量：
6
1
作者
高久蕉
张琦
杨永亮
机构
大连理工大学生物工程学院分子药物中心
出处
《中国肿瘤生物治疗杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2019年第8期837-844,共8页
基金
国家自然科学基金资助项目(No.81874301)~~
文摘
目的:探讨染色体区域维持因子1(CRM1)抑制剂莱菔素(LFS-01)通过抑制信号转导及转录激活因子3(STAT3)信号通路杀伤三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的作用及其机制。方法:通过分子动力学模拟技术,验证LFS-01是否可与CRM1分子结构上的核输出信号(NES)口袋结合。通过CCK-8法检测LFS-01对4种不同的乳腺癌细胞杀伤活力。用不同浓度的LFS-01处理TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231,免疫荧光法检测CRM1货物蛋白STAT3以及带有NES序列的蛋白在细胞内定位的变化;WB检测LFS-01对STAT-3信号通路以及其下游蛋白表达的影响;WB、细胞免疫荧光和透射电镜法检测自噬的发生;通过流式细胞术检测药物对细胞周期和凋亡的影响。结果:分子动力学模拟结果表明,LFS-01能够与CRM1的NES口袋结合,显示其在结构上影响后者蛋白转运功能的可能性。LFS-01能特异性杀伤TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231。10μmol/L LFS-01处理后TNBC细胞中STAT3和带有NES标签的蛋白均被阻滞于细胞核中,而在对照组中这些蛋白均匀分布在细胞质中。随着LFS-01剂量的提高和处理时间的延长,MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞中磷酸化STAT3蛋白、Bcl-xL和Cylin D1表达均降低,细胞内自噬标志蛋白LC3B表达上升;同时出现高密度、多层的团状自噬小体;细胞周期阻滞于S期,并且凋亡率显著升高(P<0.05或P<0.01)。结论:LFS-01可阻断CRM1运载蛋白出核、进而抑制STAT3信号通路的激活,从而促进TNBC细胞MDA-MB-468和MDA-MB-231发生自噬、细胞周期阻滞和凋亡。
关键词
莱菔素
信号转导及转录激活
因子
3
染色体区域维持因子1
三阴性乳腺癌
MDA-MB-468细胞
MDA-MB-23
1
细胞
Keywords
sulforaphene(LFS-0
1
)
signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)
chromosomal region maintenance
1
(CRM
1
)
triple-negative breast cancer(TNBC)
MDA-MB-468 cell
MDA-MB-23
1
cell
分类号
R737.9 [医药卫生—肿瘤]
R730.5 [医药卫生—肿瘤]
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职称材料
题名
新型CRM1靶向抑制剂的筛选及其对结外NK/T细胞淋巴瘤细胞增殖的作用
2
作者
刘美铄
王海娜
龙飞达
冷楠
杨永亮
机构
大连理工大学生物工程学院分子药物中心
出处
《中国药科大学学报》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第1期44-51,共8页
基金
国家自然科学基金资助项目(No.81874301)。
文摘
利用计算机辅助药物设计,筛选新型染色体区域维持因子(CRM1)共价靶向抑制剂,并探究其对结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)细胞增殖的影响。利用基于片段的药物设计方法在LFS-01母核结构的基础上设计新型CRM1抑制剂并利用ADME/T、共价对接等手段进行药物筛选得到小分子化合物LFS-829。MALDI-TOF质谱分析表明,LFS-829对CRM1具有靶向作用。用CCK-8法检测LFS-829对ENKTL细胞系SNK6及HANK-1增殖活性的影响,活细胞工作站观察药物作用下细胞形态的变化。利用免疫荧光技术分析LFS-829对CRM1核输出功能的影响。通过蛋白质免疫印迹实验、双荧光素酶报告基因实验以及酶联免疫吸附技术分析不同浓度的LFS-829作用下NF-κB信号通路的变化。借助流式细胞仪分析检测细胞凋亡,并通过蛋白质免疫印迹实验检测凋亡通路相关蛋白的表达。根据外周血单核淋巴细胞(PBMC)毒性测试、血小板毒性测试以及小鼠急性毒性实验对LFS-829进行安全性评价。结果表明,LFS-829能够与CRM1蛋白疏水活性口袋的半胱氨酸残基共价靶向结合,并选择性杀伤SNK6及HANK-1细胞,72 h的IC50分别为366和158 nmol/L。800 nmol/L LFS-829能够显著抑制CRM1的细胞核输出功能,促使IκB-α的细胞核聚集,下调NF-κB信号通路的转录活性,并显著上调凋亡通路蛋白p53、剪切型Caspase 3和剪切型Caspase 9的表达,诱导细胞凋亡。LFS-829对PBMC以及血小板没有明显的杀伤效果。在300 mg/kg的大剂量作用下,LFS-829未对小鼠造成实质性的组织损伤,安全性良好,具有良好的应用前景。
关键词
染色体区域维持因子1
抑制剂
计算机辅助药物设计
结外NK/T细胞淋巴瘤
细胞核输出
细胞增殖
细胞凋亡
Keywords
chromosomal region maintenance protein
1
inhibitor
computer-assisted drug design
extranodal natural killer/T cell lymphoma
nuclear export
cell proliferation
apoptosis
分类号
R965 [医药卫生—药理学]
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职称材料
题名
Cdt1和Mcm6在视网膜母细胞瘤中的表达和意义
被引量：
2
3
作者
吴星
宋志刚
尹东芳
李朝辉
机构
中国人民解放军总医院眼科
中国人民解放军总医院病理科
出处
《海南医学院学报》
CAS
2015年第6期862-864,共3页
基金
北京市自然科学基金(7144243)~~
文摘
目的:探讨Cdc10依赖性转录因子1(Cdt1)和微小染色体维持蛋白6(Mcm6)在视网膜母细胞瘤(Rb)中的表达及其与Rb分化程度和视神经浸润的关系。方法:应用免疫组织化学方法对26例Rb常规石蜡标本中Cdt1和Mcm6的表达进行检测,分析二者与肿瘤分化程度及视神经浸润的关系。结果:Cdt1和Mcm6在所有Rb中呈阳性表达,在瘤旁正常视网膜中不表达;二者在未分化组中的表达高于分化组,差异有统计学意义(P<0.01);在视神经浸润组中Cdt1的表达低于未浸润组差异有统计学意义(P<0.05);Mcm6的表达与视神经浸润不相关,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:Cdt1和Mcm6与Rb的分化程度有关,Cdt1与视神经浸润有关。
关键词
视网膜母细胞瘤
Cdc
1
0依赖性转录
因子
1
微小
染色体
维持
蛋白6
Keywords
Retinoblastoma
Cdcl0 dependent transcriptl
Minichromosome maintenance complex component 6
分类号
R739.7 [医药卫生—肿瘤]
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职称材料
题名
作者
出处
发文年
被引量
操作
1
莱菔素通过阻断STAT3信号通路杀伤三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468和MDA-MA-231
高久蕉
张琦
杨永亮
《中国肿瘤生物治疗杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2019
6
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职称材料
2
新型CRM1靶向抑制剂的筛选及其对结外NK/T细胞淋巴瘤细胞增殖的作用
刘美铄
王海娜
龙飞达
冷楠
杨永亮
《中国药科大学学报》
CAS
CSCD
北大核心
2020
0
在线阅读
下载PDF
职称材料
3
Cdt1和Mcm6在视网膜母细胞瘤中的表达和意义
吴星
宋志刚
尹东芳
李朝辉
《海南医学院学报》
CAS
2015
2
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职称材料
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