具有全新机理的DNA旋转酶抑制剂的筛选及抑菌活性 被引量：2

1

作者 黄振桂 林克江 +3 位作者 尹鸿萍 叶波平 翁幸鐾 尤启冬 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2013年第8期1887-1893,共7页

利用具有新机制的抗耐药菌DNA旋转酶抑制剂GSK299423与DNA旋转酶的晶体复合物(PDB code:2XCS)构建基于配体-受体复合物的药效团模型,诱骗集(Decoy set)验证结果表明该药效团模型具有较强的活性识别能力.将药效团模型与分子对接相结合用... 利用具有新机制的抗耐药菌DNA旋转酶抑制剂GSK299423与DNA旋转酶的晶体复合物(PDB code:2XCS)构建基于配体-受体复合物的药效团模型,诱骗集(Decoy set)验证结果表明该药效团模型具有较强的活性识别能力.将药效团模型与分子对接相结合用于筛选化合物库,通过抑菌活性测定,获得了具有抗多药耐药菌活性的DNA旋转酶抑制剂LTH02. 展开更多

关键词 新型dna旋转酶抑制剂 药效团 虚拟筛选 抗耐药菌

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七种蛋白酶抑制剂对多房棘球蚴DNA损伤诱导样1蛋白活性的影响

2

作者 张生英 刘仲藜 +1 位作者 郭爱疆 王帅 《畜牧兽医学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期2273-2280,共8页

目前,多房棘球蚴病(alveolar echinococcosis, AE)尚无有效药物治疗手段,迫切需要开发新型治疗药物。前期研究表明,HIV蛋白酶抑制剂(HIV protease inhibitors, HIV PIs)具有潜在抗寄生虫功能。本文旨在研究HIV PIs对Echinococcus multil... 目前,多房棘球蚴病(alveolar echinococcosis, AE)尚无有效药物治疗手段,迫切需要开发新型治疗药物。前期研究表明,HIV蛋白酶抑制剂(HIV protease inhibitors, HIV PIs)具有潜在抗寄生虫功能。本文旨在研究HIV PIs对Echinococcus multilocularis(Emu)DNA损伤诱导样1蛋白(DNA damage inducible 1 protein, Ddi1)活性的影响。本研究通过构建真核表达重组载体pFastBac1-Emu Ddi1,在昆虫细胞系Sf9细胞中表达筛选出P1代和P2代,纯化出可溶性Ddi1重组蛋白,然后与目的蛋白的荧光底物检测纯化蛋白的活性,进一步检测沙奎那韦(saquinavir, SQV)、利托那韦(ritonavir, RTV)、安普那韦(amprenavir, APV)、阿扎那韦(atazanavir, ATV)、洛匹那韦(lopinavir, LPV)、福沙那韦(fosamprenavir, Fos)、达芦那韦(darunavir, DRV)等7种HIV PIs对Emu Ddi1重组蛋白活性的抑制能力。结果显示:细胞系内真核表达产物的酶活Km为1.422μmol·L^(-1),具有良好的亲和力和活性,最终筛到沙奎那韦对Ddi1蛋白二聚体活性位点的抑制率达67%,其IC_(50)为34,说明沙奎那韦对Emu Ddi1重组蛋白酶活性具有良好的抑制效果。以上结果提示:沙奎那韦抑制重组蛋白Ddi1的活性,可能成为Ddi1的靶向药物,以期为替代药物或开发联合用药提供基础。 展开更多

关键词 蛋白酶抑制剂 多房棘球蚴 dna损伤诱导样蛋白 酶活性 抑制率

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改良QuEChERS方法快速测定果蔬中8种新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂 被引量：26

3

作者 杨欢 孙伟华 +4 位作者 曹赵云 马有宁 柴爽爽 秦美玲 陈铭学 《色谱》 CAS CSCD 北大核心 2016年第11期1070-1076,共7页

建立了一种同时测定果蔬中啶酰菌胺、吡噻菌胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺、氟唑菌 苯胺和氟吡菌酰胺8种新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂残留量的液相色谱-串联质谱方法.通过比较乙二胺-N- 丙基硅烷（PSA）和十... 建立了一种同时测定果蔬中啶酰菌胺、吡噻菌胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺、氟唑菌 苯胺和氟吡菌酰胺8种新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂残留量的液相色谱-串联质谱方法.通过比较乙二胺-N- 丙基硅烷（PSA）和十八烷基键合硅胶吸附剂（ C18 ） 两种分散固相萃取剂不同添加剂量下的吸附作用和净化效果, 优化QuEChERS方法净化过程,以乙腈-0. 1% （ 体积分数）甲酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,使 8 种目标化合物 在 Poroshell 120 EC-C18色谱柱上分离,经电喷雾正/负双离子扫描、多反应监测模式质谱检测,外标法定量.8 种 目标化合物在0. 5～500. 0 μg/L范围内线性关系良好,相关系数均大于0. 998,方法检出限为0. 2～1. 7 μg/kg,定量限为0.5～5.0 μg/kg.各种目标化合物在8 种基质中3 个添加水平（ 5 .0、 25 .0和 125.0 μg / k g ）下的回收率为 71.4%～121.3%,相对标准偏差（RSD,n=6）为 0.8%～17.2%.该方法操作简单、净化效果好,适用于果蔬中新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的快速检测. 展开更多

关键词 液相色谱-串联质谱 QUECHERS 新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂 蔬菜 水果

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DNA甲基转移酶抑制剂SGI-1027对人肝细胞癌细胞增殖及凋亡的影响 被引量：1

4

作者 孙宁 张佳林 +2 位作者 张城硕 焦奥 陈保民 《中国医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第9期807-811,共5页

目的探讨SGI-1027对肝细胞癌细胞增殖及凋亡的影响。方法给予不同浓度(0、5、10、15、20、25、30和35μmol/L)的SGI-1027处理Huh7细胞24 h后,MTS法检测SGI-1027对Huh7细胞增殖活性的影响。实验组Huh7细胞中加入SGI-102730μmol/L,对照组... 目的探讨SGI-1027对肝细胞癌细胞增殖及凋亡的影响。方法给予不同浓度(0、5、10、15、20、25、30和35μmol/L)的SGI-1027处理Huh7细胞24 h后,MTS法检测SGI-1027对Huh7细胞增殖活性的影响。实验组Huh7细胞中加入SGI-102730μmol/L,对照组Huh7细胞中仅加入等量0.1%DMSO;碘化丙啶染色和流式细胞仪检测SGI-1027对Huh7细胞周期的影响;Annexin V-FITC/PI双染法和流式细胞仪检测SGI-1027对Huh7细胞凋亡的影响;TUNEL染色观察SGI-1027处理后Huh7细胞形态变化。结果 SGI-1027在Huh7细胞中的IC_(50)为27.3μmol/L,SGI-1027能够抑制Huh7细胞增殖,并呈剂量依赖性。SGI-1027不影响Huh7细胞周期;SGI-1027能够诱导Huh7细胞凋亡,对照组和实验组的凋亡率分别为(3.242±0.204)%和(46.57±2.512)%(P<0.05)。TUNEL染色观察对照组细胞呈圆形,而实验组细胞呈典型凋亡表现,对照组和实验组凋亡细胞百分率分别为(1.077±0.407)%和(58.24±8.427)%(P<0.05)。结论 SGI-1027能够抑制Huh7细胞增殖,并且能够诱导其凋亡。 展开更多

关键词 dna甲基化 dna甲基转移酶抑制剂 SGI-1027 肝细胞癌

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂放射增敏作用与DNA损伤修复机制关系的研究进展 被引量：2

5

作者 韩永涛 罗月 凤志慧 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第4期633-637,共5页

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是抑制HDAC活性并造成组蛋白过度乙酰化作用的一类化合物,根据其化学结构的特点,HDACIs化合物被分成短链脂肪酸、异羟肟酸、环肽和苯甲酰胺四大类。研究表明,HDACIs能抑制多种肿瘤细胞的生长,某些具有抗... 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是抑制HDAC活性并造成组蛋白过度乙酰化作用的一类化合物,根据其化学结构的特点,HDACIs化合物被分成短链脂肪酸、异羟肟酸、环肽和苯甲酰胺四大类。研究表明,HDACIs能抑制多种肿瘤细胞的生长,某些具有抗肿瘤作用的HDACIs已经进入临床试验阶段。近年来还发现,HDACIs能增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感性,具有较强的放射增敏作用,但该类化合物的放射增敏机制目前还不十分清楚,可能与其能增强肿瘤细胞的凋亡和自噬作用,以及DNA损伤修复机制破坏等有关,其中HDACIs通过导致DNA双链断裂修复机制障碍发挥放射增敏作用已越来越引起学者们的关注。为此,本文就HDACis的放射增敏作用与DNA损伤修复机制之间关系的研究进行综述。 展开更多

关键词 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 辐射耐受性 dna损伤

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DNA甲基转移酶抑制剂对子宫内膜异位症异位灶的影响 被引量：2

6

作者 张婷 夏良斌 +3 位作者 高静 曾莹 王丹 付义霞 《实用妇产科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期57-62,共6页

目的:探讨DNA甲基转移酶抑制剂5-氮-2'-脱氧胞苷对子宫内膜异位症大鼠模型异位灶的影响。方法:根据大鼠自体移植方法构建大鼠子宫内膜异位症模型。4周后二次开腹判断造模是否成功,用游标卡尺测量记录异位灶体积后将大鼠随机分为实验... 目的:探讨DNA甲基转移酶抑制剂5-氮-2'-脱氧胞苷对子宫内膜异位症大鼠模型异位灶的影响。方法:根据大鼠自体移植方法构建大鼠子宫内膜异位症模型。4周后二次开腹判断造模是否成功,用游标卡尺测量记录异位灶体积后将大鼠随机分为实验组(n=12)、磷酸盐缓冲液(PBS)组(n=12)和对照组(n=11),同时选取未造模的正常大鼠作为空白组(n=10)。实验组大鼠腹腔注射5-氮-2'-脱氧胞苷(2.5 mg/kg·d),PBS组注射等量PBS溶液对照组和空白组未用药。4周后取大鼠腹腔冲洗液及异位灶标本后处死大鼠,再次用游标卡尺测量备组异位灶体积大小。异位灶组织常规HE切片后显微镜下观察组织形态结构。应用免疫组织化学染色方法和Western Blot法检测备组异位灶内DNA甲基转移酶1(DNMT1)的表达情况。收集腹腔冲洗液用Elisa法检测肿瘤坏死因子(TNF-α)含量。结果:①50只大鼠根据大鼠子宫内膜自体移植方法成功35例,造模成功率为70%(35/50)。②实验组大鼠经药物处理后异位灶体积明显缩小(处理前后病灶体积分别为51.08±12.73 mm^3和5.56±3.68 mm^3),差异有统计学意义(P<0.01)。③免疫组化检测实验组、PBS组、对照组异位灶组织中DNMT1表达的组织学评分分别为2.30±0.97分、3.80±1.77分、4.07±1.92分;Western Blot法检测实验组、PBS组、对照组异位灶组织中DNMT1蛋白的相对表达量分别为0.17±0.39、0.29±0.17、0.3 1±0.41。实验组异位灶组织中DNMT1表达低于PBS组及对照组差异有统计学意义(P<0.05)。④实验组大鼠腹腔冲洗液中TNF-α含量较PBS组及对照组降低,实验组、PBS组、对照组均较空白组均升高差异有统计学意义(P<0.05)。结论:DNA甲基转移酶抑制剂能明显减少异位灶中DNMT1的表达及腹腔冲洗液中TNF-α含量,缩小异位灶体积,促进异位灶萎缩,为子宫内膜异位症的靶向治疗提供了依据。 展开更多

关键词 子宫内膜异位症 dna甲基化 大鼠模型 dna甲基转移酶抑制剂

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DNA甲基转移酶抑制剂在动物体细胞核移植研究中的应用 被引量：1

7

作者 蒙丽娜 罗婷 +4 位作者 柯浩 刘晓华 孙洪亮 陆凤花 石德顺 《中国畜牧兽医》 CAS 北大核心 2012年第12期133-136,共4页

甲基化对胚胎发育和机体形成具有重要的调控作用,体细胞核移植胚胎常常表现出异常的DNA甲基化,DNA甲基转移酶抑制剂能抑制细胞的DNA甲基化水平,从而达到提高体细胞核移植效率的作用。作者主要综述了DNA甲基转移酶抑制剂在动物体细胞核... 甲基化对胚胎发育和机体形成具有重要的调控作用,体细胞核移植胚胎常常表现出异常的DNA甲基化,DNA甲基转移酶抑制剂能抑制细胞的DNA甲基化水平,从而达到提高体细胞核移植效率的作用。作者主要综述了DNA甲基转移酶抑制剂在动物体细胞核移植研究中的应用。 展开更多

关键词 dna甲基化 dna甲基转移酶抑制剂 体细胞核移植

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以RNA依赖的RNA聚合酶为靶点的抗新型冠状病毒抑制剂筛选 被引量：14

8

作者 苏彦雷 段绪红 +2 位作者 许文成 赵玲 关世奎 《中华中医药学刊》 CAS 北大核心 2020年第5期7-13,I0011,I0012,共9页

目的从理论上筛选出新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂。方法依据SARS-CoV-2的RNA聚合酶与SARS聚合酶结构(6NUR)具有高度的同源性,以SARS的RNA聚合酶为模板构建SARS-CoV-2的RNA聚合酶的三维结构,利用分子对接软... 目的从理论上筛选出新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂。方法依据SARS-CoV-2的RNA聚合酶与SARS聚合酶结构(6NUR)具有高度的同源性,以SARS的RNA聚合酶为模板构建SARS-CoV-2的RNA聚合酶的三维结构,利用分子对接软件Autodock Vina研究选中15个化合物与模型靶酶的相互作用,评估化合物对SARS-CoV-2的RNA聚合酶的抑制活性。结果研究发现,所选化合物均与靶酶的活性位点有一定相互作用,其中瑞德西韦活性形式、法匹拉韦活性形式、黄酮及异黄酮类化合物与靶酶的相互作用较强,以瑞德西韦活性形式与靶酶的结合能最低(为-7.9kal/mol),化合物1、2、8、13、14与酶的结合作用相对弱,提示对靶酶的抑制活性弱于瑞德西韦等,而化合物15没有酶抑制活性。结论通过虚拟筛选,得到了SARS-CoV-2 RNA聚合酶的一些抑制剂,其中的某些中药"活性成分"与目前临床上应用方剂的疗效具有较大的相关性,与清肺排毒汤等中医药治疗方案相互佐证。本研究为开发实施有效的抗新型冠状病毒治疗方案提供一定的理论参考,具体作用机制可进行进一步深入的研究验证。 展开更多

关键词 新型冠状病毒 RNA聚合酶 抑制剂 筛选 分子对接 瑞德西韦 法拉匹韦 黄酮

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂对DNA双链断裂修复路径的作用 被引量：4

9

作者 孙有湘 周克元 李莉萍 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2013年第7期604-611,共8页

DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)对细胞生存是致命的.细胞内非同源末端连接(NHEJ)、重组修复(HDR)、单链退火修复(SSA)和微同源序列末端连接(MMEJ)等通路可竞争性修复DNA双链断裂损伤.在肿瘤细胞DNA中制造难以修复的基因损伤,... DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)对细胞生存是致命的.细胞内非同源末端连接(NHEJ)、重组修复(HDR)、单链退火修复(SSA)和微同源序列末端连接(MMEJ)等通路可竞争性修复DNA双链断裂损伤.在肿瘤细胞DNA中制造难以修复的基因损伤,诱导肿瘤细胞周期中止、坏死和凋亡是临床放、化疗的主要策略.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase)作为抗肿瘤治疗的新靶标,其抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)可显著降低肿瘤细胞DSBs修复能力,增强肿瘤细胞的放、化疗敏感性.研究显示,HDACi抑制了肿瘤细胞中具有正确修复倾向的HDR和经典NHEJ通路,具有错误修复倾向的SSA和MMEJ路径也可能牵涉其中.目前,HDACi作用于DSBs修复通路的分子机制已取得较大进展,但仍有许多问题有待阐明. 展开更多

关键词 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 肿瘤治疗 dna双链断裂 同源重组 非同源末端连接

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肺炎克雷伯氏菌DNA旋转酶分离及喹诺酮类药物对其抑制作用 被引量：2

10

作者 肖永红 王其南 《重庆医科大学学报》 CAS CSCD 1995年第3期174-176,共3页

应用溶菌酶溶菌、硫酸铵沉淀蛋白质及新生霉素琼脂糖ＣＬ－６８亲合层析相结合的方法，成功地从肺炎克雷伯氏菌９００１２９分离到ＤＮＡ旋转酶的Ａ、Ｂ亚单位。单独的Ａ、Ｂ亚单位均无ＤＮＡ旋转酶活性，以Ａ、Ｂ亚单位重建的酶能将松... 应用溶菌酶溶菌、硫酸铵沉淀蛋白质及新生霉素琼脂糖ＣＬ－６８亲合层析相结合的方法，成功地从肺炎克雷伯氏菌９００１２９分离到ＤＮＡ旋转酶的Ａ、Ｂ亚单位。单独的Ａ、Ｂ亚单位均无ＤＮＡ旋转酶活性，以Ａ、Ｂ亚单位重建的酶能将松弛的质粒（ｐＢＲ３２２）ＤＮＡ转变为超旋型。各种喹诺酮类药物对其活性具有抑制作用。萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、斯巴沙星、环丙沙星对该酶活性５０％抑制浓度（１Ｃ＿（５０））分别为１０．４６、１．３５、０．３５、０．４２和０．１２μｇ／ｍｌ。各药物１Ｃ＿（５０）与其最低抑菌浓度（Ｍ１Ｃ）相平行。 展开更多

关键词 肺炎克雷伯氏菌 dna旋转酶 喹诺酮类 抑制作用

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DNA甲基转移酶抑制剂抗肿瘤的免疫机制及其在肿瘤免疫治疗中的应用 被引量：2

11

作者 林志烽 陈旭 +6 位作者 李炳毅 张丹 霍毅 王微 席文锦 方亮 王涛 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第12期1706-1710,共5页

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式,在基因转录、染色质重塑以及基因组不稳定性的调节过程中扮演重要角色。DNA甲基转移酶(DNMT)是催化DNA甲基化的重要表观遗传分子,能够诱导多种肿瘤的发生发展。DNMT抑制剂(DNMTi)在肿瘤免疫治疗... DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式,在基因转录、染色质重塑以及基因组不稳定性的调节过程中扮演重要角色。DNA甲基转移酶(DNMT)是催化DNA甲基化的重要表观遗传分子,能够诱导多种肿瘤的发生发展。DNMT抑制剂(DNMTi)在肿瘤免疫治疗领域日益受到重视,已被批准用于急性髓细胞性白血病的治疗并被广泛应用于肿瘤免疫治疗的临床试验中。DNMTi能够促进抑癌基因的再活化、提高肿瘤的免疫原性及刺激自然杀伤(NK)细胞和CD8+T细胞发挥细胞毒作用。我们主要总结了DNMTi抗肿瘤的免疫机制及其在免疫治疗领域的研究进展,展现了DNMTi巨大的开发潜能和临床应用价值。 展开更多

关键词 dna甲基转移酶抑制剂(DNMTi) 表观遗传学 肿瘤免疫治疗 综述

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甲基转移酶抑制剂对KG1a细胞系的增殖抑制作用 被引量：3

12

作者 陈华 武淑兰 +3 位作者 朱强 石永进 徐国宾 王建中 《中国实验血液学杂志》 CAS CSCD 2002年第4期289-293,共5页

为探讨甲基转移酶抑制剂通过干扰DNA甲基化发挥抗白血病作用的可能性，采用甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷（5-Aza-CdR)和细胞分化剂CDAⅡ体外处理因高甲基化致p15基因表达失活的髓系白血病细胞系KG1a，经细胞形态学，甲基化特异... 为探讨甲基转移酶抑制剂通过干扰DNA甲基化发挥抗白血病作用的可能性，采用甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷（5-Aza-CdR)和细胞分化剂CDAⅡ体外处理因高甲基化致p15基因表达失活的髓系白血病细胞系KG1a，经细胞形态学，甲基化特异性PCR（MSP）技术，^3H标记同位素微量分析法，限制性内切酶，流式细胞术及间接免疫荧光等技术对加药前后培养细胞的生物学特征进行观察分析。结果发现，两种药物对KG1a细胞均有时间和（或）浓度依赖性的增殖抑制作用，5-Aza-CdR和CDAⅡ对细胞分别表现了诱导凋亡和诱导分化的可能以及G2和G0/G1期阻滞，与此同时DNA甲基转移酶活性和基因组DNA甲基化程度下降，p15蛋白表达部分恢复，结论：通过抑制甲基转移酶活性，干扰DNA甲基化以发挥抗白血病作用的途径是可能的，值得进一步探讨。 展开更多

关键词 甲基转移酶抑制剂 5-氮杂-2′-脱氧胞苷 细胞分化剂Ⅱ KG1a白血病细胞系 细胞增殖抑制 dna甲基化 白血病

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靶向DNA损伤反应途径:PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展 被引量：9

13

作者 郑宇静 左彤彤 封宇飞 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第2期157-161,共5页

细胞在长期进化过程中形成的复杂的DNA损伤反应防御机制是维护基因组稳定性的重要途径,DNA损伤反应通路缺陷可导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生。DNA损伤反应通路是一个复杂的信号通路,包括DNA损伤修复、凋亡、细胞周期调控等,DNA损伤... 细胞在长期进化过程中形成的复杂的DNA损伤反应防御机制是维护基因组稳定性的重要途径,DNA损伤反应通路缺陷可导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生。DNA损伤反应通路是一个复杂的信号通路,包括DNA损伤修复、凋亡、细胞周期调控等,DNA损伤反应通路已经成为新的抗肿瘤药物靶点。目前,已经开发多种DNA损伤反应通路相关的抑制剂,特别是对BRCA1和BRCA2基因突变的肿瘤,利用协同致死现象而开发的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂广泛应用于肿瘤个体化治疗。该文重点对DNA损伤反应通路抑制剂中的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的作用分子机制、临床治疗、耐药性以及面临的挑战进行综述。 展开更多

关键词 dna损伤反应通路 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 协同致死 靶向治疗 乳腺癌易感基因 作用机制

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分子对接、CRISPR/Cas9技术筛选并验证DNA ligase Ⅳ抑制剂

14

作者 肖红卫 《湖北农业科学》 2021年第23期177-180,共4页

为了筛选靶向DNA连接酶Ⅳ的抑制剂以实现更有效的基因定点插入,采用分子对接技术筛选出与前期研究中靶向DNA连接酶Ⅳ的抑制剂SCR7作用类似的小分子化合物。筛选到与化合物库一致的nocodazole、Fisetin和Methylene blue 3个小分子化合物... 为了筛选靶向DNA连接酶Ⅳ的抑制剂以实现更有效的基因定点插入,采用分子对接技术筛选出与前期研究中靶向DNA连接酶Ⅳ的抑制剂SCR7作用类似的小分子化合物。筛选到与化合物库一致的nocodazole、Fisetin和Methylene blue 3个小分子化合物,通过用MSTN基因T11位点序列截断的Firefly Luciferase荧光素酶报告载体结合CRISPR/Cas9-gRNA-T11载体共转细胞,并结合不同的小分子化合物处理。结果表明,没有用小分子化合物处理时,萤火虫荧光素酶被截断的位置发生NHEJ修复,不能得到大量有活性的萤火虫荧光素酶;经过小分子化合物处理,抑制了细胞内的NHEJ,提高了HDR效率,能得到大量有活性的萤火虫荧光素酶。使用nocodazole、Methylene blue和Fisetin处理后的萤火虫荧光素酶检测结果65256.3、53713和77058.3分别是SCR7处理后的萤火虫荧光素酶检测结果41905.3的1.6、1.3和1.8倍,是没有SCR7处理后的萤火虫荧光素酶检测结果10120的6.4、5.3和7.6倍。证明所用的筛选策略正确,所筛选出的小分子化合物是具有DNA ligaseⅣ抑制活性的抑制剂,为后续研究奠定了基础。 展开更多

关键词 dna连接酶Ⅳ 抑制剂 荧火虫荧光素酶报告载体 CRISPR/Cas9 小分子化合物

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新型冠状病毒进入细胞抑制剂的研究进展 被引量：4

15

作者 龙昕雁 罗荣华 郑永唐 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第8期1037-1041,共5页

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是导致新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行的病原体。当前对SARS-CoV-2的生命周期尚不完全清楚,至今只有瑞德西韦一种抗病毒药物获得美国FDA批准用于COVID-19的临床治疗。虽然已有多种新冠疫苗上市,但不断出现... 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是导致新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行的病原体。当前对SARS-CoV-2的生命周期尚不完全清楚,至今只有瑞德西韦一种抗病毒药物获得美国FDA批准用于COVID-19的临床治疗。虽然已有多种新冠疫苗上市,但不断出现的病毒突变株影响了疫苗的有效性,导致疫苗的持久性及安全性需进一步评估。因此,药物治疗及预防仍是应对新冠疫情的有效方式。通过综合现有文献对SARS-CoV-2进入细胞的分子机制进行简要总结,确定这一病毒主要通过两种途径进入细胞:病毒与细胞膜发生膜融合后进入细胞或与内体发生膜融合后进入细胞。此外,通过对已报道的SARS-CoV-2进入细胞抑制剂进行总结,并根据抑制剂起效的靶点对抑制剂进行分类,期望为抗SARS-CoV-2药物的后续研究及临床应用提供参考依据。 展开更多

关键词 新型冠状病毒 进入抑制剂 刺突蛋白 血管紧张素转化酶2 跨膜丝氨酸蛋白酶2 组织蛋白酶

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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用 被引量：2

16

作者 王慧源 孙宏斌 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2007年第7期743-747,共5页

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是人体重要的酶之一,参与染色质松弛、信号转录、DNA修复和细胞凋亡等生理过程。PARP过度激活则引起细胞坏死,从而介导多种病理过程。因此,抑制PARP可能会起到对某些疾病的治疗作用。本文综述了PARP的功能... 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是人体重要的酶之一,参与染色质松弛、信号转录、DNA修复和细胞凋亡等生理过程。PARP过度激活则引起细胞坏死,从而介导多种病理过程。因此,抑制PARP可能会起到对某些疾病的治疗作用。本文综述了PARP的功能及PARP抑制剂的潜在临床应用。 展开更多

关键词 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 抑制剂 dna损伤修复 细胞坏死

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聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂研究进展 被引量：3

17

作者 齐静(综述) 刘宁波(综述) 赵路军(审校) 《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2018年第10期521-524,共4页

肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase... 肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂可以在同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)肿瘤细胞中充分修复DNA损伤,产生协同细胞杀伤的作用。目前,多种PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批用于晚期卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARPi单药或联合放化疗是否可以使更多患者获益,以及毒性是否可以耐受,研究对象也从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、鳞状细胞癌及肉瘤等。本文对已应用于临床的PARPi研究情况及面临的问题进行综述。 展开更多

关键词 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂 PARP dna损伤修复

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聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1功能与其抑制剂的作用及耐药机制 被引量：2

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作者 刘雨 周筱 王嘉东 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第7期829-838,共10页

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核... 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核小体解聚,为DNA损伤修复提供有利条件,维持基因组稳定性。近年来,除DNA损伤修复方面的作用,还发现PARP1能影响细胞凋亡、自噬与炎症通路,与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种靶向PARP1,与细胞同源重组(homologous recombination,HR)缺陷表型共同作用,产生合成致死效应的抗肿瘤药物。该药物可捕获PARP1并抑制其活性,一方面直接干扰PARP1参与的DNA损伤修复通路,另一方面也抑制了PARP1介导的DNA损伤修复通路选择和复制叉停滞,使细胞基因组不稳定。然而,在临床治疗中常发现肿瘤细胞对PARPi不敏感。肿瘤细胞对PARPi耐药与自身基因突变高度相关,这些基因分别作用于细胞HR修复途径、PARP1循环途径、复制叉稳定性和药物主动外排等方面,在耐药肿瘤患者中确定具体的突变位点,将为临床治疗提供帮助。本文旨在对PARP1的功能作一综述,并重点介绍PARPi的作用机制和与肿瘤耐药相关的突变基因及其耐药机制,以期加深对细胞中PARP1介导的DNA损伤修复通路的认识,并为将来的临床治疗提供新思路。 展开更多

关键词 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂 dna损伤修复 合成致死

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RNA依赖的RNA聚合酶的结构特征及其靶向抑制剂的开发 被引量：1

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作者 刘欣阳 谭政 《中国生物化学与分子生物学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第3期413-421,共9页

新型冠状病毒肺炎是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸道传染性疾病。自2019年爆发以来,SARS-CoV-2在世界范围内引起大流行,严重威胁人类的生命安全。目前,已有的疫苗尚... 新型冠状病毒肺炎是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸道传染性疾病。自2019年爆发以来,SARS-CoV-2在世界范围内引起大流行,严重威胁人类的生命安全。目前,已有的疫苗尚不能提供完全的机体免疫保护。因此,开发广谱有效的抗病毒抑制剂是当下热门的研究方向。SARS-CoV-2属于RNA病毒,其RNA依赖性的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,RdRp)在不同RNA病毒中具有高度保守性,是抗病毒抑制剂研发的重要靶标。RdRp是RNA病毒复制的核心组成部分,具有典型的右手杯状结构特征。本文重点介绍近年爆发并持续流行的新型冠状病毒RdRp的结构特征,以及靶向抑制剂的研发进展。同时,选取了其它几种有代表性的致病RNA病毒:流感病毒、轮状病毒、人类鼻病毒、丙型肝炎病毒和寨卡病毒,介绍了它们RdRp的结构特征及其靶向抑制剂的开发。本研究比较了抑制剂靶点结构的异同及抑制效果差异,并分析了可能导致该差异的原因。最后,本文总结讨论了目前针对RdRp抑制剂相关研究的瓶颈问题,为未来针对突发性的RNA病毒传染病的抗病毒抑制剂开发提供新思路。 展开更多

关键词 RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp) 抗病毒抑制剂 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)

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《中国肿瘤临床》文章推荐:DNA甲基化抑制剂在恶性淋巴瘤中的研究进展

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《中国肿瘤临床》 CAS CSCD 北大核心 2021年第17期905-905,共1页

DNA甲基化是生物基因表达调控的方式之一,其作为一种特殊的表观遗传事件在疾病的发生、发展中具有重要作用。近年来,随着基础医学研究的发展,研究人员在血液系统肿瘤尤其是恶性淋巴瘤中发现了基因的高甲基化,相关药物的研发及临床试验... DNA甲基化是生物基因表达调控的方式之一,其作为一种特殊的表观遗传事件在疾病的发生、发展中具有重要作用。近年来,随着基础医学研究的发展,研究人员在血液系统肿瘤尤其是恶性淋巴瘤中发现了基因的高甲基化,相关药物的研发及临床试验的开展也在不断推进。DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTIs)作为表观遗传药物通过抑制DNA甲基转移酶,干扰DNA转录的过程来发挥抗肿瘤作用,成为治疗肿瘤的新手段。 展开更多

关键词 恶性淋巴瘤 dna甲基转移酶抑制剂 高甲基化 dna甲基化 临床试验 表观遗传 基因表达调控 治疗肿瘤

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