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新型吩噻嗪衍生物DA414在大鼠脑出血中的作用及机制研究
1
作者
马渝凡
王柄乔
+1 位作者
林森
杨清武
《陆军军医大学学报》
北大核心
2025年第9期922-934,共13页
目的 探讨新型吩噻嗪衍生物DA414对脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)大鼠的疗效及作用机制。方法 雄性SD大鼠(8~10周龄,体质量250~300 g)按随机数字表法分为假手术组、模型组、5 mg/(kg·d) DA414组和10 mg/(kg·d)DA414...
目的 探讨新型吩噻嗪衍生物DA414对脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)大鼠的疗效及作用机制。方法 雄性SD大鼠(8~10周龄,体质量250~300 g)按随机数字表法分为假手术组、模型组、5 mg/(kg·d) DA414组和10 mg/(kg·d)DA414组,每组20只。采用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)及组织切片定量分析ICH区域的大小及损伤程度;神经功能通过行为学进行评估;Western blot探讨DA414对铁死亡调节因子谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)的表达影响;多重荧光免疫组化对血肿周围组织小胶质细胞活化状态定量分析;RT-qPCR检测炎症小体通路(NLRP3、Caspase-1、IL-1β)及促炎(IL-18、TLR4、IL-6、TNF-α)和抗炎(IL-4、IL-10)细胞因子的mRNA表达水平。通过伊文思蓝染色评估血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的完整性,HE染色和临床生化检验评估DA414对肝脏、肾脏和心脏的安全性。结果 DA414显著促进了ICH后血肿的吸收,减少神经损伤,并显著改善神经功能评分。与模型组相比,DA414处理能够显著上调铁死亡调节因子GPX4的水平(P<0.01);且显著抑制了ICH后小胶质活化(P<0.001);RT-qPCR进一步证实其下调炎症小体通路NLRP3(P<0.01)、Caspase-1(P<0.01)、IL-1β(P<0.01)及促炎因子IL-18(P<0.01)、TLR4(P<0.05)、IL-6(P<0.05)、TNF-α(P<0.01),同时上调抗炎细胞因子IL-4、IL-10 mRNA表达(P<0.05),提示其神经保护作用可能通过调节铁死亡及炎症双重机制实现。安全性评估进一步表明DA414干预对大鼠BBB无明显影响,且其对肝脏、肾脏、心脏也无明显损伤。结论 DA414通过靶向抑制铁死亡并调节炎症反应,在ICH模型中表现出显著神经保护效应,为ICH治疗提供实验基础。
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关键词
新型吩噻嗪衍生物
脑出血
铁死亡
炎症
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题名
新型吩噻嗪衍生物DA414在大鼠脑出血中的作用及机制研究
1
作者
马渝凡
王柄乔
林森
杨清武
机构
陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院神经内科
出处
《陆军军医大学学报》
北大核心
2025年第9期922-934,共13页
基金
重庆市自然科学基金面上项目(CSTB2024NSCQ-MSX0909)
陆军军医大学科技创新能力提升专项青年培育项目(2023XQN42)。
文摘
目的 探讨新型吩噻嗪衍生物DA414对脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)大鼠的疗效及作用机制。方法 雄性SD大鼠(8~10周龄,体质量250~300 g)按随机数字表法分为假手术组、模型组、5 mg/(kg·d) DA414组和10 mg/(kg·d)DA414组,每组20只。采用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)及组织切片定量分析ICH区域的大小及损伤程度;神经功能通过行为学进行评估;Western blot探讨DA414对铁死亡调节因子谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)的表达影响;多重荧光免疫组化对血肿周围组织小胶质细胞活化状态定量分析;RT-qPCR检测炎症小体通路(NLRP3、Caspase-1、IL-1β)及促炎(IL-18、TLR4、IL-6、TNF-α)和抗炎(IL-4、IL-10)细胞因子的mRNA表达水平。通过伊文思蓝染色评估血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的完整性,HE染色和临床生化检验评估DA414对肝脏、肾脏和心脏的安全性。结果 DA414显著促进了ICH后血肿的吸收,减少神经损伤,并显著改善神经功能评分。与模型组相比,DA414处理能够显著上调铁死亡调节因子GPX4的水平(P<0.01);且显著抑制了ICH后小胶质活化(P<0.001);RT-qPCR进一步证实其下调炎症小体通路NLRP3(P<0.01)、Caspase-1(P<0.01)、IL-1β(P<0.01)及促炎因子IL-18(P<0.01)、TLR4(P<0.05)、IL-6(P<0.05)、TNF-α(P<0.01),同时上调抗炎细胞因子IL-4、IL-10 mRNA表达(P<0.05),提示其神经保护作用可能通过调节铁死亡及炎症双重机制实现。安全性评估进一步表明DA414干预对大鼠BBB无明显影响,且其对肝脏、肾脏、心脏也无明显损伤。结论 DA414通过靶向抑制铁死亡并调节炎症反应,在ICH模型中表现出显著神经保护效应,为ICH治疗提供实验基础。
关键词
新型吩噻嗪衍生物
脑出血
铁死亡
炎症
Keywords
novel phenothiazine derivative
intracerebral hemorrhage
ferroptosis
inflammation
分类号
R743.34 [医药卫生—神经病学与精神病学]
R966 [医药卫生—药理学]
R976 [医药卫生—药品]
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新型吩噻嗪衍生物DA414在大鼠脑出血中的作用及机制研究
马渝凡
王柄乔
林森
杨清武
《陆军军医大学学报》
北大核心
2025
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