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靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展
被引量：
8
1
作者
俞卿
熊秀芳
孙毅
《浙江大学学报（医学版）》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第1期1-19,共19页
Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素...
Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素化抑制剂的成功研发有力地证实了CRL是可行的抗肿瘤靶点,具有很好的药物研发潜力。近年来,不断有新的研究通过高通量筛选、基于计算机辅助的虚拟筛选或基于结构的药物设计技术寻找特异的CRL抑制剂,但由于CRL复合物具有多种亚单位,呈蛋白-蛋白相互作用和多变的蛋白构象,缺乏典型的小分子药物结合位点等特性,其相关药物研发仍面临巨大挑战。截至目前,CRL小分子抑制剂主要以研究最为透彻的SCF泛素连接酶复合体的底物识别亚基F-box蛋白家族为靶点。此外,也发现数个通过靶向UBE2M-DCN1相互作用,特异性阻断CRL3/CRL1拟素化,从而抑制CRL3/CRL1泛素连接酶活性的小分子化合物。另一方面,也有CRL激动剂的报道,主要见于植物生长素吲哚乙酸和免疫调节性酰亚胺类药物。此外,靶蛋白水解嵌合体(PROTAC)是一项靶向蛋白-蛋白相互作用的新技术,其通过特异性小分子抑制剂链接一个CRL E3泛素连接酶来精确降解特定促癌靶蛋白,已成为近年来利用E3泛素连接酶设计抗肿瘤靶向药物的热点。
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关键词
泛素蛋白连接酶类
抗肿瘤/治疗学
Cullin-RING
E3泛素连接酶
酶抑制剂
酶激动剂类
靶蛋白水解嵌合体
综述
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职称材料
题名
靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展
被引量：
8
1
作者
俞卿
熊秀芳
孙毅
机构
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所
浙江大学转化医学研究院
出处
《浙江大学学报（医学版）》
CAS
CSCD
北大核心
2020年第1期1-19,共19页
基金
国家重点研发计划(2016YFA0501800)。
文摘
Cullin-RING E3泛素连接酶(CRL)是泛素-蛋白酶体系统的重要组分,参与催化蛋白质的泛素化,促进随后的蛋白质降解,从而影响细胞周期、细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动,且在多种肿瘤细胞中异常活化。以MLN4924为代表的拟素化抑制剂的成功研发有力地证实了CRL是可行的抗肿瘤靶点,具有很好的药物研发潜力。近年来,不断有新的研究通过高通量筛选、基于计算机辅助的虚拟筛选或基于结构的药物设计技术寻找特异的CRL抑制剂,但由于CRL复合物具有多种亚单位,呈蛋白-蛋白相互作用和多变的蛋白构象,缺乏典型的小分子药物结合位点等特性,其相关药物研发仍面临巨大挑战。截至目前,CRL小分子抑制剂主要以研究最为透彻的SCF泛素连接酶复合体的底物识别亚基F-box蛋白家族为靶点。此外,也发现数个通过靶向UBE2M-DCN1相互作用,特异性阻断CRL3/CRL1拟素化,从而抑制CRL3/CRL1泛素连接酶活性的小分子化合物。另一方面,也有CRL激动剂的报道,主要见于植物生长素吲哚乙酸和免疫调节性酰亚胺类药物。此外,靶蛋白水解嵌合体(PROTAC)是一项靶向蛋白-蛋白相互作用的新技术,其通过特异性小分子抑制剂链接一个CRL E3泛素连接酶来精确降解特定促癌靶蛋白,已成为近年来利用E3泛素连接酶设计抗肿瘤靶向药物的热点。
关键词
泛素蛋白连接酶类
抗肿瘤/治疗学
Cullin-RING
E3泛素连接酶
酶抑制剂
酶激动剂类
靶蛋白水解嵌合体
综述
Keywords
Ubiquitin-protein ligases
Antineoplastic/therapeutic
Cullin-RING E3 ligases
Enzyme inhibitors
Enzyme activators
Proteolysis-targeting chimera
Review
分类号
R730.5 [医药卫生—肿瘤]
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作者
出处
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1
靶向Cullin-RING E3泛素连接酶的抗肿瘤策略及相关药物研发进展
俞卿
熊秀芳
孙毅
《浙江大学学报（医学版）》
CAS
CSCD
北大核心
2020
8
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