目的评价不同人群UGT1A1基因GLY71ARG多态性、TATA重复多态性与新生儿黄疸的遗传关联性。方法 制定原始文献的纳入标准、排除标准及检索策略,检索PubMed、EMBASE、Web of sciences、Cochrance图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库...目的评价不同人群UGT1A1基因GLY71ARG多态性、TATA重复多态性与新生儿黄疸的遗传关联性。方法 制定原始文献的纳入标准、排除标准及检索策略,检索PubMed、EMBASE、Web of sciences、Cochrance图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库及中国生物医学文献数据库,检索时间均为建库至2010年2月。获得UGT1A1基因GLY71ARG多态性、TATA重复多态性与新生儿黄疸遗传关联性的相关文献。以新生儿黄疸为病例组。依据NHI-NHGRI研究工作组2007年制定的遗传关联性研究报告规范为基础,并依据相关文献选取其中的14条标准用于文献质量评价。以基因型和等位基因频率为指标,采用RevMan 5.0软件进行Meta分析,计算合并的OR值及其95%CI。结果共检索到相关文献284篇,22篇文献进入Meta分析(英文文献18篇,中文文献4篇);病例组1444例,对照组1 835例。按人群构成分为4个亚组:中国,日本,马来西亚和泰国及高加索人群(印度、土耳其和美国)。①GLY71ARG基因型A/A+G/A频率:中国(OR=2.84,95%CI:2.14～3.76),日本(OR=3.22,95%CI:2.03～5.11),马来西亚和泰国人群(OR=2.41,95%CI:1.56～3.72)病例组均显著高于对照组;高加索人群(OR=1.98,95%CI:0.49～8.03)病例组与对照组差异无统计学意义。基因型A/A频率:中国(OR=6.47,95%CI:3.24～12.94),马来西亚和泰国人群(OR=21.01,95%CI:5.21～84.79)病例组均显著高于对照组;日本(OR=3.08,95%CI:1.00～9.49)和高加索人群(OR=5.89,95%CI:0.24～145.49)病例组与对照组差异均无统计学意义。A等位基因频率:中国(OR=2.82,95%CI:2.22～3.58),日本(OR=2.50,95%CI:1.72～3.62),马来西亚和泰国人群(OR=3.01,95%CI:2.07～4.37)病例组均显著高于对照组;高加索人群(OR=2.47,95%CI:0.66～9.25)病例组与对照组差异无统计学意义。②TATA基因型7/7+6/7频率:中国(OR=0.59,95%CI:0.36～0.96)和日本人群(OR=0.15,95%CI:0.04～0.51)对照组均显著高于病例组;马来西亚(OR=1.31,95%CI:0.59～2.92)和高加索人群(OR=1.18,95%CI:0.68～2.02)病例组与对照组差异无统计学意义。基因型7/7频率:中国(OR=1.78,95%CI:0.11～28.69),日本(OR=0.38,95%CI:0.04～3.56),马来西亚(OR=2.46,95%CI:0.46～13.06)和高加索人群(OR=1.45,95%CI:0.91～2.33)病例组与对照组差异均无统计学意义。等位基因7频率:中国(OR=0.65,95%CI:0.35～1.21),马来西亚(OR=1.40,95%CI:0.59～3.29)和高加索人群(OR=1.17,95%CI:0.80～1.69)病例组与对照组差异均无统计学意义;日本人群(OR=0.15,95%CI:0.04～0.50)对照组显著高于病例组。结论现有证据表明UGT1A1基因GLY71ARG多态性与中国、日本、马来西亚及泰国人群新生儿黄疸有关联性;启动子TATA重复多态性与新生儿黄疸无关联性。展开更多
目的:应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系观察维罗非尼对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferases,UGT1A1)介导的伊立替康代谢的抑制作用,通过体外-体内外推( in vitro-in vivo extrapolation,IV-IVE)...目的:应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系观察维罗非尼对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferases,UGT1A1)介导的伊立替康代谢的抑制作用,通过体外-体内外推( in vitro-in vivo extrapolation,IV-IVE)预测体内药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)的发生风险。方法:以混合人肝微粒体(human liver microsomes,HLMs)及重组表达的人UGT1A1 作为酶源,观察维罗非尼对UGT1A1介导的伊立替康活性代谢产物SN-38葡糖醛酸化反应的抑制作用,求得半数最大抑制浓度(half maximum inhibitory concentration,IC 50 )和抑制动力学常数 K i及抑制类型;并基于体外参数预测了体内维罗非尼与伊立替康联合应用引发的潜在DDI风险。结果:维罗非尼对UGT1A1具有较强的非竞争性抑制作用,IC 50 为 4.35 μmol/L, K i为 9.77 μmol/L。口服治疗剂量的维罗非尼(960 mg,每日两次)可导致SN-38的药时曲线下面积(area under the curve,AUC)增加7%~149%。结论:维罗非尼与伊立替康联合应用时,可通过强效抑制UGT1A1而影响伊立替康在体内的代谢清除,具有引发DDI的风险。展开更多
目的:遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)是最常见的遗传性红细胞膜缺陷病,主要表现为贫血、黄疸、脾大。由于部分患者临床表现不典型、家族史阴性,加上传统的实验室检查敏感性和特异性均较低,常导致漏诊、误诊。目...目的:遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)是最常见的遗传性红细胞膜缺陷病,主要表现为贫血、黄疸、脾大。由于部分患者临床表现不典型、家族史阴性,加上传统的实验室检查敏感性和特异性均较低,常导致漏诊、误诊。目前已明确ANK1、SPTB、SPTA1、SLC4A1和EPB42基因突变可引起其对应的编码蛋白质缺失,进而导致红细胞膜缺陷。本研究旨在分析HS基因诊断的可行性和临床应用价值。方法:回顾性收集2018年1月至2021年9月中南大学湘雅二医院血液内科收治的26例中国湖南HS患者的资料,分析其临床表现和实验室检测结果。应用二代测序(next-generation sequencing,NGS)结合Sanger测序,检测HS致病基因突变和胆红素代谢调控关键酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1家族多肽A1(uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1 family polypeptide A1,UGT1A1)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)发布的《序列变异解释的标准和指南》进行致病基因变异判读。分析不同基因变异类型患者的临床特征,并对其临床诊断和基因诊断进行对比分析。结果:在26例HS患者中,贫血23例、黄疸25例、脾大24例、胆石症14例;16例有家族史,10例无家族史;25例HS致病基因突变检测结果为阳性,1例阴性。19个家系共检出18个HS致病基因杂合变异,其中14个为致病性变异,1个可能致病性变异,3个意义未明变异。SPTB突变(12个)和ANK1突变(4个)最多。变异类型以无义突变为主(9个)。SPTB突变组与ANK1突变组相比,外周血红细胞参数及溶血指标的差异均无统计学意义(均P>0.05)。ANK1突变组切脾率高于SPTB突变组,差异有统计学意义(χ^(2)=6.970,P=0.014)。不同突变类型(无义突变、移码突变、剪接位点突变及错义突变)组间外周血红细胞参数及溶血指标差异亦均无统计学意义(均P>0.05)。临床确诊的18例患者中,17例与基因诊断一致;临床疑诊患者8例,均经HS致病基因突变检测确诊。24例HS患者行UGT1A1变异检测,5例患者携带UGT1A1变异导致酶活性降低,19例酶活性正常。酶活性降低组较酶活性正常组的总胆红素(total bilirubin,TBIL)水平高,差异具有统计学意义(U=22,P=0.038)。结论:大多数HS患者有贫血、黄疸和脾大,常合并胆石症。中国湖南HS致病基因突变以SPTB和ANK1突变最常见,基因型与临床表型无明显相关性。基因诊断与临床诊断高度一致。UGT1A1酶活性降低可导致HS患者黄疸程度加重。临床联合基因诊断有利于HS的快速、精准诊断;而UGT1A1酶活性相关基因变异检测对HS黄疸评估有重要意义。展开更多
文摘目的:应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系观察维罗非尼对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferases,UGT1A1)介导的伊立替康代谢的抑制作用,通过体外-体内外推( in vitro-in vivo extrapolation,IV-IVE)预测体内药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)的发生风险。方法:以混合人肝微粒体(human liver microsomes,HLMs)及重组表达的人UGT1A1 作为酶源,观察维罗非尼对UGT1A1介导的伊立替康活性代谢产物SN-38葡糖醛酸化反应的抑制作用,求得半数最大抑制浓度(half maximum inhibitory concentration,IC 50 )和抑制动力学常数 K i及抑制类型;并基于体外参数预测了体内维罗非尼与伊立替康联合应用引发的潜在DDI风险。结果:维罗非尼对UGT1A1具有较强的非竞争性抑制作用,IC 50 为 4.35 μmol/L, K i为 9.77 μmol/L。口服治疗剂量的维罗非尼(960 mg,每日两次)可导致SN-38的药时曲线下面积(area under the curve,AUC)增加7%~149%。结论:维罗非尼与伊立替康联合应用时,可通过强效抑制UGT1A1而影响伊立替康在体内的代谢清除,具有引发DDI的风险。
文摘目的:遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)是最常见的遗传性红细胞膜缺陷病,主要表现为贫血、黄疸、脾大。由于部分患者临床表现不典型、家族史阴性,加上传统的实验室检查敏感性和特异性均较低,常导致漏诊、误诊。目前已明确ANK1、SPTB、SPTA1、SLC4A1和EPB42基因突变可引起其对应的编码蛋白质缺失,进而导致红细胞膜缺陷。本研究旨在分析HS基因诊断的可行性和临床应用价值。方法:回顾性收集2018年1月至2021年9月中南大学湘雅二医院血液内科收治的26例中国湖南HS患者的资料,分析其临床表现和实验室检测结果。应用二代测序(next-generation sequencing,NGS)结合Sanger测序,检测HS致病基因突变和胆红素代谢调控关键酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1家族多肽A1(uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1 family polypeptide A1,UGT1A1)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)发布的《序列变异解释的标准和指南》进行致病基因变异判读。分析不同基因变异类型患者的临床特征,并对其临床诊断和基因诊断进行对比分析。结果:在26例HS患者中,贫血23例、黄疸25例、脾大24例、胆石症14例;16例有家族史,10例无家族史;25例HS致病基因突变检测结果为阳性,1例阴性。19个家系共检出18个HS致病基因杂合变异,其中14个为致病性变异,1个可能致病性变异,3个意义未明变异。SPTB突变(12个)和ANK1突变(4个)最多。变异类型以无义突变为主(9个)。SPTB突变组与ANK1突变组相比,外周血红细胞参数及溶血指标的差异均无统计学意义(均P>0.05)。ANK1突变组切脾率高于SPTB突变组,差异有统计学意义(χ^(2)=6.970,P=0.014)。不同突变类型(无义突变、移码突变、剪接位点突变及错义突变)组间外周血红细胞参数及溶血指标差异亦均无统计学意义(均P>0.05)。临床确诊的18例患者中,17例与基因诊断一致;临床疑诊患者8例,均经HS致病基因突变检测确诊。24例HS患者行UGT1A1变异检测,5例患者携带UGT1A1变异导致酶活性降低,19例酶活性正常。酶活性降低组较酶活性正常组的总胆红素(total bilirubin,TBIL)水平高,差异具有统计学意义(U=22,P=0.038)。结论:大多数HS患者有贫血、黄疸和脾大,常合并胆石症。中国湖南HS致病基因突变以SPTB和ANK1突变最常见,基因型与临床表型无明显相关性。基因诊断与临床诊断高度一致。UGT1A1酶活性降低可导致HS患者黄疸程度加重。临床联合基因诊断有利于HS的快速、精准诊断;而UGT1A1酶活性相关基因变异检测对HS黄疸评估有重要意义。
