基于生理的毒代/毒效动力学定量体外-体内外推技术 被引量：1

1

作者 刘盛男 张强 皮静波 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS 北大核心 2024年第10期766-772,共7页

基于新途径方法(NAMs)的下一代风险评估策略和技术体系在全球范围内悄然兴起。作为NAMs的重要组成部分,定量体外-体内外推(QIVIVE)已逐渐成为化学物质毒性测试与风险评估的重要技术之一。QIVIVE的实施依赖于计算毒理学的两大模型:基于... 基于新途径方法(NAMs)的下一代风险评估策略和技术体系在全球范围内悄然兴起。作为NAMs的重要组成部分,定量体外-体内外推(QIVIVE)已逐渐成为化学物质毒性测试与风险评估的重要技术之一。QIVIVE的实施依赖于计算毒理学的两大模型:基于生理的毒代动力学和基于生理的毒效动力学。本文重点介绍上述两大模型的基本原理、构建流程和应用等,旨在为化学物质的健康风险评估提供高效、准确的毒性测试路径。 展开更多

关键词 新途径方法 下一代风险评估 定量体外-体内外推 基于生理的毒代动力学 基于生理的毒效动力学

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毒代-毒效动力学模型在评估新污染物水生态风险中的应用研究

2

作者 黄佳怡 缪爱军 《生态毒理学报》 北大核心 2025年第3期93-106,共14页

随着新污染物的频繁被检出,公众对其潜在生态风险的关注也在日益增加。然而,现有的水生态风险评估多侧重于金属和常见有机污染物,而新污染物的相关研究严重缺乏。与此同时,传统的静态剂量-效应模型,虽然能确定新污染物在特定时间点的效... 随着新污染物的频繁被检出,公众对其潜在生态风险的关注也在日益增加。然而,现有的水生态风险评估多侧重于金属和常见有机污染物,而新污染物的相关研究严重缺乏。与此同时,传统的静态剂量-效应模型,虽然能确定新污染物在特定时间点的效应,但无法准确评估其在真实环境中低剂量长期暴露条件下的风险。为此,生态毒理学中的毒代-毒效动力学(toxicokinetic-toxicodynamic,TK-TD)模型作为一种基于时间动态演变的风险评估工具,逐渐受到关注。本文综述了TK-TD模型的基本概念、发展历史和分类,并分析了其在水生态风险评估中的应用。重点探讨了TK-TD模型在持久性有机污染物、内分泌干扰物、抗生素和微塑料等4类新污染物水生态风险评估中的应用进展,该模型能够解释多因素影响下新污染物的毒性机理,并预测复杂暴露条件下新污染物产生生物效应的动态过程。最后,本文对比了不同类型新污染物风险评估的侧重点,总结了TK-TD模型在新污染物风险评估中的优势,展望了其未来发展方向,为水生态系统中新污染物的污染防治提供理论支持。 展开更多

关键词 新污染物 水生态系统 毒代动力学 毒效动力学 风险评估

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生理毒代动力学模型在纳米颗粒内暴露评估中的应用进展与挑战

3

作者 张皓真 于棋 +5 位作者 韩东晖 吴烨 齐耀辉 林诗颖 黄河 汪光 《生态毒理学报》 北大核心 2025年第3期107-121,共15页

纳米颗粒因其独特的物理化学特性在工业、农业和医疗等领域得到了广泛应用,然而其环境暴露及对生物体的毒性效应也引起了广泛的忧虑。纳米颗粒可通过多种途径进入生物体并可能导致健康风险,因此准确预测其生物分布和毒代动力学过程至关... 纳米颗粒因其独特的物理化学特性在工业、农业和医疗等领域得到了广泛应用,然而其环境暴露及对生物体的毒性效应也引起了广泛的忧虑。纳米颗粒可通过多种途径进入生物体并可能导致健康风险,因此准确预测其生物分布和毒代动力学过程至关重要。生理毒代动力学(physiologically based toxicokinetic,PBTK)模型为评估纳米颗粒在生物体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)(统称ADME)以及毒性效应等过程提供了系统性的描述。本文综述了纳米颗粒PBTK模型的最新研究进展,探讨了模型构建中ADME特性的定量描述、模型框架、参数确定及验证方法,分析了当前面临的重要挑战:研究对象的局限性、纳米颗粒的理化特性纳入有限、缺乏环境因子相关参数、通用性模型处于起步阶段。最后,对纳米颗粒PBTK模型的发展提出展望。 展开更多

关键词 纳米颗粒 生理学的毒代动力学模型 ADME特性 毒性评估

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中国成人磷酸三(2-氯乙基)酯的生理毒代动力学(PBTK)模型构建 被引量：1

4

作者 彭宇 施妙盈 +4 位作者 贾旭东 周萍萍 曹佩 王霞 王子健 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第6期1-11,共11页

随着全球范围内对溴系阻燃剂的禁用,有机磷酸酯(OPEs)作为其主要替代品在中国被大量生产,并且在食品塑料器皿、家装材料、工业制造等多个领域得到广泛应用。其中,磷酸三(2-乙基)酯(TCEP)已经被欧盟相关法规定义为生殖毒性和疑似人类致癌... 随着全球范围内对溴系阻燃剂的禁用,有机磷酸酯(OPEs)作为其主要替代品在中国被大量生产,并且在食品塑料器皿、家装材料、工业制造等多个领域得到广泛应用。其中,磷酸三(2-乙基)酯(TCEP)已经被欧盟相关法规定义为生殖毒性和疑似人类致癌物,列入管控对象。为了更好地理解TCEP膳食暴露与人体健康之间的关联,本研究基于中国成人的生理参数和TCEP理化特性,应用Gastroplus软件构建了描述TCEP内暴露的PBTK模型,解析了TCEP在人体内的吸收、代谢、分布及排泄的动力学过程。所建PBTK模型能够预测TCEP暴露后在血液、脑、肝脏、肾脏等人体或哺乳动物组织器官中的分布和稳态浓度。对模型进行了精度、敏感性和相关性分析,说明模型具有管理可接受的表现。采用文献收集的小鼠血浆和中国成年人血清中TCEP实测值对模型进行了验证,表明其可以应用于TCEP膳食暴露的健康风险评估。 展开更多

关键词 磷酸三(2-氯乙基)酯 生理毒代动力学模型 膳食暴露 模型验证

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农药水生态风险评估的挑战与革新:整合生物动力学模型和中宇宙实验的视角

5

作者 李慧珍 游静 《生态毒理学报》 北大核心 2025年第3期40-44,共5页

农药的广泛使用对水生态系统构成严重威胁,但传统生态风险评估(ecological risk assessment,ERA)方法因忽视农药的脉冲式暴露和时空动态性、长期暴露的环境和生物动力学过程,以及生态系统中物种敏感性差异和相互作用等问题,难以准确评... 农药的广泛使用对水生态系统构成严重威胁,但传统生态风险评估(ecological risk assessment,ERA)方法因忽视农药的脉冲式暴露和时空动态性、长期暴露的环境和生物动力学过程,以及生态系统中物种敏感性差异和相互作用等问题,难以准确评估真实水环境中农药的生态风险。本文梳理了导致农药ERA产生不确定性的核心问题,提出通过整合生物动力学模型(如毒代动力学和毒效学)与中宇宙实验的风险评估框架,构建更科学的ERA方法体系,同时进一步结合新兴效应分析技术的发展(如替代毒理学、环境DNA、机器学习等方法)与管理政策的革新,实现新提出的ERA解决方案的落地实施。本文为突破农药ERA从实验室到真实环境的外推瓶颈,实现可持续农药管理提供了新研究视角。 展开更多

关键词 农药 中宇宙 生态风险评估 毒代动力学和毒效学

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生理动力学模型及其在健康风险评估中的应用进展和展望 被引量：5

6

作者 管娜 朱斌 +3 位作者 赵申升 隋海霞 刘兆平 王子健 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期1-12,共12页

基于生理的动力学(physiologically based kinetic,PBK)模型是一种用于模拟化学物质在有机体(如人类和其他动物物种)中的生物过程(吸收、分布、代谢和排泄,简称ADME)和推导体内、外剂量或靶器官剂量的工具。相较于PBK在药物研发的不同... 基于生理的动力学(physiologically based kinetic,PBK)模型是一种用于模拟化学物质在有机体(如人类和其他动物物种)中的生物过程(吸收、分布、代谢和排泄,简称ADME)和推导体内、外剂量或靶器官剂量的工具。相较于PBK在药物研发的不同阶段的广泛应用,近几年来PBK在化学物质管理中应用的发展更为迅速。在过去十几年中,化学品安全管理领域的不同国际组织和权威机构相继发布了关于合理构建和使用PBK模型的指导文件。本文主要总结了人类/哺乳动物的PBK模型构建、化学物质健康风险评估中常用的软件和平台,以及PBK模型软件在化学物质管理中的应用和相关案例,简述了基于PBK和体外-体内外推(IVIVE)方法在下一代健康风险评估中的应用潜力,并对PBK在中国化学物质管理应用中需要解决的科学问题进行了讨论,以期为PBK在我国化学物质管理应用提供借鉴。 展开更多

关键词 生理动力学模型 定量体外-体内外推 毒效体外-体内外推 新途径方法 反向剂量法 健康风险评估

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药物累积法探讨天麻钩藤饮等3方的体内毒效动力学 被引量：16

7

作者 赵智强 陆跃鸣 +2 位作者 俞晶华 李嘉 周仲瑛 《南京中医药大学学报》 CAS CSCD 2000年第5期284-286,共3页

目的　估测天麻钩藤饮、镇肝熄风汤、建瓴汤 3个平肝熄风代表方的毒效动力学参数。方法　将药物动力学中多点动态测定的原理与动物死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来 ,即用多组动物 ,按不同的间隔时间给药 ,求出不同时相下的体存百分... 目的　估测天麻钩藤饮、镇肝熄风汤、建瓴汤 3个平肝熄风代表方的毒效动力学参数。方法　将药物动力学中多点动态测定的原理与动物死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来 ,即用多组动物 ,按不同的间隔时间给药 ,求出不同时相下的体存百分率以观察方药中毒性成分在体内的动态变化 ,进而求出相关药代动力学参数。结果　 3方均属二房室模型分布 ,基本上按一级动力学消除。天麻钩藤饮、镇肝熄风汤、建瓴汤的半数致死量分别为 5 8.0 4g/kg、10 0 .2 2g/kg、98.74g/kg ;表观消除速率常数为 0 .0 18、0 .0 11、0 .0 2 1;表观消除半衰期为 39.13h、6 1.49h与 32 .40h ;表观分布速率常数分别为 0 .0 92、0 .0 6 9、0 .144 ;表观分布半衰期为 7.5 2h、10 .0 8h与 4.80h ,3方毒性作用对性别影响无明显差异。结论　 3方似具有明显的毒性作用 ,这可能与毒效法测定时的腹腔给药途径有关。 展开更多

关键词 天麻钩藤饮 镇肝熄风汤 药物累积法 毒效动力学

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肟硫磷的毒物代谢动力学和毒效学 被引量：2

8

作者 顾兵 王心如 何凤生 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2000年第5期364-368,共5页

采用高效液相色谱法 ,测定血清和脑组织匀浆中的肟硫磷 ,揭示其经口染毒 SD大鼠体内的毒物代谢动力学过程 ;以血清丁酰胆碱酯酶 (BCh E)和脑组织乙酰胆碱酯酶 (ACh E)的抑制率及一氧化氮合酶 (NOS)活性为毒效应指标 ,阐明肟硫磷的毒效... 采用高效液相色谱法 ,测定血清和脑组织匀浆中的肟硫磷 ,揭示其经口染毒 SD大鼠体内的毒物代谢动力学过程 ;以血清丁酰胆碱酯酶 (BCh E)和脑组织乙酰胆碱酯酶 (ACh E)的抑制率及一氧化氮合酶 (NOS)活性为毒效应指标 ,阐明肟硫磷的毒效动力学特征 .给大鼠 ig肟硫磷 2 75mg·kg-1后 ,血清毒物浓度 -时间曲线符合一级吸收一室开放模型 ,ka= 1 .87h-1,Tp=1 .2 6h,Cmax=1 .90 mg· L-1.ACh E抑制效应与血清肟硫磷浓度之间呈逆时针滞后环 .脑组织中 NOS活性随时间进程的异常波动 ,提示 NO参与产生非胆碱能神经毒作用 . BCh E抑制以后不能迅速自动恢复 ,所致酶的“老化”。 展开更多

关键词 肟硫磷 毒物代谢动力学 毒效学 高效液相色谱

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大鼠经胃和皮下暴露毒死蜱的毒物代谢动力学和毒效学模型构建 被引量：3

9

作者 曹正颖 姚欣雅 +1 位作者 赵敏娴 王灿楠 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第1期74-81,共8页

目的构建毒死蜱(CPF)同时ig和sc暴露的以生理学为基础的毒物代谢动力学和毒效学(PBTK/TD)模型,模拟和验证其预测CPF暴露后体内毒代特征及毒效可靠性。方法①构建CPF的PBTK/TD模型,运用所构建的模型模拟大鼠同时ig和sc暴露CPF的毒代和毒... 目的构建毒死蜱(CPF)同时ig和sc暴露的以生理学为基础的毒物代谢动力学和毒效学(PBTK/TD)模型,模拟和验证其预测CPF暴露后体内毒代特征及毒效可靠性。方法①构建CPF的PBTK/TD模型,运用所构建的模型模拟大鼠同时ig和sc暴露CPF的毒代和毒效学数据,预测暴露大鼠血液中CPF及其代谢物3,5,6-三氯-2-吡啶酚(TCP)浓度变化,血液和大脑中乙酰胆碱酯酶(AChE)活性变化曲线。②45只成年雄性大鼠一次性ig和sc联合染毒CPF(50+50)mg·kg^(-1),染毒后0.0,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0和48.0 h收集生物样本,测定血浆CPF和TCP浓度,及血浆和大脑皮质AChE活性,将实测值与模型模拟值进行比较,以验证模型的准确性。结果模拟大鼠ig和sc联合暴露CPF 20+20,10+30和(30+10)mg·kg^(-1)后,48 h内血液中CPF和TCP浓度均先上升,达到峰值后随之下降;ig暴露剂量越大,血浆AChE活性下降越快,酶活性抑制程度越重,但酶活性恢复速度很快;大脑AChE活性抑制程度受皮下暴露量的影响较大。实测大鼠联合染毒(50+50)mg·kg^(-1)CPF后的血浆CPF和TCP浓度,及血浆和大脑皮质AChE活性,与模型预测值基本一致,差异无统计学意义。结论本研究所构建的PBTK/TD模型可预测大鼠同时ig和sc暴露CPF后的体内毒代特征及毒效水平。 展开更多

关键词 毒死蜱 乙酰胆碱酯酶 毒物代谢动力学 毒效学 数学模型

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镉砷在线蚓中的毒物-毒效动力学过程及定量模拟

10

作者 李敏 龚冰 +3 位作者 黄雪莹 肖雪 何尔凯 仇荣亮 《农业环境科学学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第7期1451-1459,共9页

为探讨土壤污染物重金属镉(Cd)和类金属砷(As)在陆生生物体内的动态累积及毒性效应过程的差异性和规律性,以线蚓(Enchytraeus crypticus)为研究对象,以Cd和As为目标金属,采用室内试验和模型拟合手段定量描述两者的毒物动力学和毒效动力... 为探讨土壤污染物重金属镉(Cd)和类金属砷(As)在陆生生物体内的动态累积及毒性效应过程的差异性和规律性,以线蚓(Enchytraeus crypticus)为研究对象,以Cd和As为目标金属,采用室内试验和模型拟合手段定量描述两者的毒物动力学和毒效动力学过程。结果表明:线蚓体内Cd、As的累积量随着暴露浓度及时间的增加而不断上升并逐渐趋于平衡,Cd、As在暴露期间最大的累积量分别为459.6、32.91 mg·kg^-1;拟合得到的Cd总吸收速率常数Ku(1.761 mg·kg^-1·d^-1)显著大于As(0.102 mg·kg^-1·d^-1),Cd总排出速率常数Ke(0.015 d^-1)小于As(0.287 d^-1);Cd、As对线蚓的毒性作用随着暴露时间的增加而增强,基于体外暴露浓度计算的半数致死浓度(LC50)随时间的增加而降低,并在暴露约7 d后达到平衡,其最终半数致死浓度(LC50∞)分别为0.314、1.253 mmol·L^-1;进一步基于体内浓度计算其体内半数致死浓度(LC50inter),发现As的LC50inter值基本不受暴露时间的影响,而Cd的LC50inter值随着暴露时间的增加而上升,基于不同暴露时间下体内浓度和毒性数据整体拟合得到总的LC50interCd(468.8 mg·kg^-1·d^-1)显著大于LC50interAs(26.65 mg·kg^-1·d^-1)。整体上,Cd和As在线蚓体内的累积和毒性均受到时间的影响;Cd的累积能力显著强于As,基于体外暴露浓度时毒性强度Cd大于As,而体内累积的As则呈现更强的毒性效应;As的体内浓度和其动态毒性效应有很好的相关性(R2=0.75),而Cd的体内浓度不能很好地预测其毒性(R2=0.57),说明其体内浓度不能完全代表产生毒性的生物有效浓度。 展开更多

关键词 镉 砷 毒物动力学 毒效动力学 剂量-效应关系

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生理毒代动力学模型及其在有机污染物水生生态毒理研究中的应用 被引量：3

11

作者 吕银知 张芊芊 +2 位作者 赵建亮 姚理 应光国 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第5期11-26,共16页

人类生产和生活使用各种人工合成的化学品,种类和数量急剧增长,对生态系统和人体健康造成了极大威胁。因此,亟需采用高效的方法对数量巨大的化合物进行毒性评价。对生理毒代动力学(PBTK)模型的建立过程及其在污染物生态毒理研究中的应... 人类生产和生活使用各种人工合成的化学品,种类和数量急剧增长,对生态系统和人体健康造成了极大威胁。因此,亟需采用高效的方法对数量巨大的化合物进行毒性评价。对生理毒代动力学(PBTK)模型的建立过程及其在污染物生态毒理研究中的应用进行了综述。PBTK模型,又称生理药代动力学(PBPK)模型,是利用生理学和解剖学等原理,将生物体简化为用血流连接的肝、肾和脂肪等各组织器官房室,模拟化合物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。模型参数包括生理参数和生化参数2个部分,可用MATLAB等软件进行模拟。模型已应用于数百余种有机污染物在鱼体等水生生物体的毒代动力学模拟。已有模拟结果能够预测化合物在生物体内的有效剂量,对化合物毒性进行评估,并可用于不同物种、不同剂量和不同暴露途径间的外推,有力推进了污染物生态毒理研究工作的开展。 展开更多

关键词 有机污染物 水生生物 生理毒代动力学模型 生态毒理 鱼

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基于配体络合常数的毒代-毒效动力学(TK-TD)模型预测不同pH下镉和铅在斑马鱼幼鱼体内的积累和毒性 被引量：1

12

作者 高永飞 何安 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第5期74-84,共11页

复杂多变的水化学条件影响重金属生物有效性和毒性,进一步影响水质基准的制定,需要建立既考虑水化学条件又考虑时间过程的毒代动力学-毒效动力学(toxicokinetics-toxicodynamics, TK-TD)模型去实时地模拟金属的生物蓄积性及产生的毒性... 复杂多变的水化学条件影响重金属生物有效性和毒性,进一步影响水质基准的制定,需要建立既考虑水化学条件又考虑时间过程的毒代动力学-毒效动力学(toxicokinetics-toxicodynamics, TK-TD)模型去实时地模拟金属的生物蓄积性及产生的毒性。本研究将生物配体模型(biotic ligand model, BLM)中氢离子与配体络合常数(K_(HBL))引入TK-TD模型,尝试建立预测水环境不同pH条件下金属毒性的理论模型框架,分别预测镉(Cd)和铅(Pb)在染毒溶液pH为4.5、5.5和6.5下在斑马鱼幼鱼体内的积累和急性毒性,并验证该模型框架的有效性和合理性。结果表明,Pb的最大吸收速率(J_(max))比Cd大约3倍。Cd的致死速率(kk)是Pb的4倍。Cd和Pb的安全阈值(threshold)之间相差30倍。染毒溶液中H+浓度增加可显著抑制Cd和Pb在斑马鱼幼鱼体内的累积量。基于KHBL的TK-TD模型可以较好地预测染毒溶液不同pH(pH=4.5、5.5和6.5)条件下,非必需元素Cd和Pb在斑马鱼幼鱼体内的累积量及产生的毒性。 展开更多

关键词 镉 铅 氢离子 毒代动力学 毒效动力学

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钠抗镉对水生物毒性及吸收动力学的研究

13

作者 陆珊 王学生 +1 位作者 ArthurFurst PaulK.Chien 《中国纺织大学学报》 CSCD 2000年第6期94-96,共3页

测定Cd以及Cd在NaCl存在时对水蚯蚓（T.Tubifex）的毒性,并用^(109)Cd^(2+)标记测定水蚯蚓对Cd^(2+)吸收速度。实验发现随着Na^+变化Cd半致死量LC_(50)也发生变化,当Na^+浓度增加到8.0×10^(-2)mol·L^(-1)时,在48h时,毒性下降... 测定Cd以及Cd在NaCl存在时对水蚯蚓（T.Tubifex）的毒性,并用^(109)Cd^(2+)标记测定水蚯蚓对Cd^(2+)吸收速度。实验发现随着Na^+变化Cd半致死量LC_(50)也发生变化,当Na^+浓度增加到8.0×10^(-2)mol·L^(-1)时,在48h时,毒性下降了21倍;在低于1.0×10^(-3)mol·L^(-1)NaCl时,水蚯蚓对Cd^(2+)吸收速度没有明显的变化,可当NaCl浓度大于1.0×10^(-2)mol·L(-1)时有明显下降（P<0.05）。用Lineweave-Burk法处理实验数据得到最大吸收速度V_max和米氏常数K_m,当Na^+提高时V_max基本保持为常数(5.5-7.5)×10^(-7)mol·g^(-1)·h^(-1),而K_m成倍增加,这表明Cd^（2+）和Na^+竞争相同的转移通道进入动物体内,从而导致影响Cd对水蚯蚓的毒性。 展开更多

关键词 钠 水蚯蚓 镉 毒 吸收动力学 生理作用

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替代动物实验中的体外-体内外推方法 被引量：3

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作者 王小丹 谢锐莉 +4 位作者 许宜平 张磊 马梅 饶凯锋 王子健 《生态毒理学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期13-26,共14页

危害和暴露数据的匮乏是化学物质风险评估面临的艰巨挑战。21世纪以来,使用高效经济的非动物试验方法替代传统的资源消耗型动物试验已成为必然趋势,形成了以体外测试(in vitro)、计算机模拟(in silico)、交叉参照(read across)和体外-... 危害和暴露数据的匮乏是化学物质风险评估面临的艰巨挑战。21世纪以来,使用高效经济的非动物试验方法替代传统的资源消耗型动物试验已成为必然趋势,形成了以体外测试(in vitro)、计算机模拟(in silico)、交叉参照(read across)和体外-体内外推(IVIVE)等新路线方法学(NAMs),为下一代健康风险评估(NGRA)提供了新的解决方案。NAMs的主流技术路线利用体外测试方法获得化学物质的吸收、分布、代谢和排泄数据(ADME)构建毒代动力学(TK)模型、利用高通量体外测试和有害结局路径(AOP)等方法获得毒效动力学(TD)参数,代替传统危害评估中的动物实验方法。其中,IVIVE是沟通体外测试数据与动物试验数据等效链接的桥梁。本文从IVIVE的方法内涵与策略、生理毒代动力学模型(PBTK)技术框架与IVIVE流程、应用典型案例、风险管理实践等多角度综述分析IVIVE在推进替代动物实验方法应用以及在风险评估研究前沿中的重要地位,并以TK-IVIVE为重点讨论其在食品中化学物质风险评估与管理中的策略和应用。 展开更多

关键词 毒代动力学 生理毒代动力学模型 体外-体内外推 危害评估 新路线方法学 下一代风险评估

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