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靶向调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路对心力衰竭小鼠调节性T细胞/辅助性T细胞17免疫自稳失衡的影响
1
作者 王清 梁小燕 +1 位作者 美迪娜·叶尔肯 芦颜美 《中国循环杂志》 CSCD 北大核心 2024年第11期1125-1132,共8页
目的:探究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的拮抗剂雷帕霉素(RAPA)调节mTOR信号通路对心力衰竭(心衰)小鼠调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)免疫自稳失衡的影响。方法:选用34只健康C57BL/6小鼠,采用冠状动脉左前降支结扎术构建心肌... 目的:探究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的拮抗剂雷帕霉素(RAPA)调节mTOR信号通路对心力衰竭(心衰)小鼠调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)免疫自稳失衡的影响。方法:选用34只健康C57BL/6小鼠,采用冠状动脉左前降支结扎术构建心肌梗死后心衰小鼠模型。按随机数字表法将其随机分为假手术组、心衰组、低剂量RAPA组(RAPAL组)、中剂量RAPA组(RAPAM组)、高剂量RAPA组(RAPAH组),除心梗后心衰造模手术过程中死亡4只,最终每组6只小鼠。假手术组采取同样手术操作但不结扎。采用尾静脉给药的方式,RAPAL组、RAPAM组、RAPAH组的给药剂量分别为1、2、4 mg/(kg·d),其余组尾静脉注射等量生理盐水,持续干预4周。超声心动图检测小鼠心脏结构和功能;苏木素-伊红(HE)染色观察心肌组织病理形态;天狼星红染色观察心肌纤维化程度;流式细胞技术检测外周血Treg、Th17水平;蛋白免疫印迹(Western blot)法检测心肌组织mTOR、磷酸化mTOR(p-mTOR)蛋白表达水平。结果:超声心动图检测发现,与假手术组相比,心衰组左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)均显著降低(P均<0.01),左心室舒张末期容积(LVEDD)、左心室收缩末期容积(LVEDS)均显著升高(P均<0.05);RAPAL、RAPAM、RAPAH组LVEF、LVFS均显著高于心衰组(P均<0.05)。RAPAM、RAPAH组LVEDS均显著低于心衰组(P均<0.05)。HE染色、天狼星红染色发现,与假手术组相比,心衰组小鼠的心肌组织排列紊乱、断裂,心肌纤维化。与心衰组相比,RAPAL组、RAPAM组、RAPAH组小鼠的心肌组织排列紊乱、断裂,心肌纤维化等现象有所改善;流式细胞技术、Western blot法检测发现,与假手术组相比,心衰组小鼠外周血Treg百分比降低,Th17细胞百分比升高(P<0.01),Treg/Th17比值降低(P<0.01)、心肌组织p-mTOR蛋白表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。与心衰组相比,RAPAL组、RAPAM组、RAPAH组小鼠的外周血Treg百分比均升高(P均<0.01),Th17细胞百分比均降低(P均<0.05),RAPAM组、RAPAH组的Treg/Th17比值均升高(P均<0.01),心肌组织p-mTOR蛋白表达水平均降低(P均<0.01)。结论:靶向抑制mTOR信号具有调节心衰小鼠Treg/Th17免疫自稳失衡,改善心肌纤维化及心功能的作用,其中高剂量RAPA的作用最显著。 展开更多
关键词 心力衰竭 免疫调节 调节性T细胞/辅助性T细胞17 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
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组氨酸对体外培养奶牛乳腺上皮细胞β-酪蛋白及酪氨酸激酶2-信号转导与转录激活子5/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路相关磷酸化蛋白表达的影响 被引量：9
2
作者 王珊珊 高海娜 +4 位作者 赵圣国 郑楠 张养东 王加启 闫素梅 《动物营养学报》 CAS CSCD 北大核心 2016年第3期916-925,共10页
本试验旨在研究不同浓度的组氨酸对体外培养奶牛乳腺上皮细胞β-酪蛋白及酪氨酸激酶2（JAK2）-信号转导与转录激活子5（STAT5）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信号通路相关磷酸化蛋白表达的影响。将原代奶牛乳腺上皮细胞进行体外培养... 本试验旨在研究不同浓度的组氨酸对体外培养奶牛乳腺上皮细胞β-酪蛋白及酪氨酸激酶2（JAK2）-信号转导与转录激活子5（STAT5）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信号通路相关磷酸化蛋白表达的影响。将原代奶牛乳腺上皮细胞进行体外培养,分为对照组和7个试验组,采用无必需氨基酸的培养基,对照组不添加组氨酸,试验组是在对照组基础上分别添加0.15、0.60、1.20、2.40、4.80、9.60、19.20 mmol/L的组氨酸。采用噻唑蓝比色法检测原代奶牛乳腺上皮细胞12 h增殖情况;运用蛋白质免疫印迹检测β-酪蛋白和8个信号通路相关磷酸化蛋白表达。结果表明：1）当组氨酸浓度为0.15~9.60 mmol/L时,与对照组相比,奶牛乳腺上皮细胞数量均增加。2）β-酪蛋白表达量随组氨酸浓度的增加出现先升高后降低的趋势,但试验组均极显著高于对照组（P〈0.01）。3）与对照组相比,组氨酸的添加可极显著促进各信号通路相关磷酸化蛋白的表达（P〈0.01）;试验组中,随着组氨酸浓度的升高,磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[P-m TOR（Ser2481）]和磷酸化真核细胞翻译延伸因子2[P-e EF2（Thr56）]蛋白的表达量下降,而磷酸化核糖体S6蛋白激酶1[P-S6K1（Thr389）]的蛋白表达增加;当组氨酸浓度为2.40 mmol/L时,磷酸化酪氨酸激酶2[P-JAK2（Tyr1007/1008）]、磷酸化真核细胞始动因子4E结合蛋白1[P-4EBP1（Thr37）]和磷酸化真核细胞起始因子2α[P-e IF2α（Ser51）]蛋白的表达量最高,磷酸化信号转导与转录激活子5[P-STAT5（Tyr694）]、磷酸化m TOR调控蛋白[P-raptor（Ser863）]和m TOR复合物1中的绑定蛋白（GβL）蛋白在组氨酸浓度为9.60 mmol/L时表达量最高。综合可知,组氨酸的添加可通过促进JAK2-STAT5信号通路中P-JAK2（Tyr1007/1008）和PSTAT5（Tyr694）蛋白的表达来进而调控β-酪蛋白表达。最适浓度（0.15～9.60 mmol/L）范围内的组氨酸还可通过m TORC1的P-raptor（Ser863）蛋白作用于下游靶点P-4EBP1（Thr37）来促进β-酪蛋白表达,最终调控乳蛋白合成。 展开更多
关键词 组氨酸 细胞增殖 酪氨酸激酶2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 Β-酪蛋白
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脊髓哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路参与大鼠外周神经损伤诱发的痛觉过敏 被引量：5
3
作者 杨文茜 郭曲练 +3 位作者 程智刚 王云姣 白念岳 贺正华 《中南大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期377-385,共9页
目的:探讨哺乳动物雷帕霉素(rapamycin,RAPA)靶蛋白(mammalian target of RAPA,m TOR)信号通路是否通过激活脊髓背角星形胶质细胞参与外周神经损伤诱发的大鼠痛觉过敏。方法:取健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠30只,随机分为6组(n=5):1 d... 目的:探讨哺乳动物雷帕霉素(rapamycin,RAPA)靶蛋白(mammalian target of RAPA,m TOR)信号通路是否通过激活脊髓背角星形胶质细胞参与外周神经损伤诱发的大鼠痛觉过敏。方法:取健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠30只,随机分为6组(n=5):1 d组(D1组)、4 d组(D4组)、7 d组(D7组)、14 d组(D14组)、正常组、假手术组。其中D1,D4,D7,D14组建立坐骨神经慢性压榨损伤(chronic constriction injury,CCI)模型,Normal组不做处理,Sham组仅暴露坐骨神经。于CCI术后第1,4,7,14天分别测定各组大鼠左后肢机械缩足阈值(paw withdrawal mechanical threshold,PWMT)和热缩足潜伏期(paw withdrawal thermal latency,PWTL)。D1,D4,D7,D14组分别于CCI术后第1,4,7,14天,假手术组和正常组于相应第14天采集腰段脊髓。采用免疫组织化学法观察m TOR在大鼠脊髓的分布,采用real-time PCR和蛋白质印迹法检测CCI大鼠腰段脊髓m TOR mRNA和蛋白的表达。另取雄性SD大鼠30只,完成鞘内置管后,随机分为6组(n=5):空白组、CCI组、早给药组(CCI+early RAPA组)、早溶剂组[CCI+early二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)组]、晚给药组(CCI+later RAPA组)、晚溶剂组(CCI+later DMSO组)。空白组不建立CCI模型也不给药;CCI组建立左后肢CCI模型;CCI+early RAPA组于CCI术后4 h开始鞘内注射1%RAPA 10μL,连续给药3 d;CCI+early DMSO组于CCI术后4 h开始鞘内注射同浓度等体积溶剂4%DMSO 10μL作为对照;CCI+later RAPA组于CCI术后第7天开始鞘内注射1%RAPA 10μL,连续给药3 d;CCI+later DMSO组于CCI术后第7天开始鞘内注射同浓度等体积溶剂DMSO10μL作为对照。各组于鞘内置管前后以及CCI术后隔天测定痛阈。于CCI术后第14天取腰段脊髓,免疫组织化学检测脊髓背角胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表达。结果:m TOR免疫组织化学阳性颗粒广泛分布于正常脊髓神经元胞浆中;D14组大鼠术后第1,4,7,14天的PWMT与其基础值比较明显降低,术后第4,7,14天的PWTL与其基础值比较明显降低(P<0.05或P<0.01);与正常组比较,CCI组(D1,D4,D7和D14组)大鼠腰段脊髓m TOR的mRNA和蛋白表达显著增加(P<0.05或P<0.01);与CCI+early DMSO组相同时间点比较,CCI+early RAPA组CCI术后第4,6,8,10,12,14天的PWMT和PWTL均升高(P<0.05或P<0.01);与CCI+later DMSO组相同时间点比较,CCI+later RAPA组CCI术后第8,10,12,14天的PWMT和PWTL均升高(P<0.05或P<0.01);CCI+early RAPA组与CCI+early DMSO组、CCI+later RAPA组与CCI+later DMSO组相比较,CCI大鼠术侧腰段脊髓背角GFAP免疫组织化学阳性面积与吸光度值均下降(均P<0.05或P<0.01)。结论:脊髓m TOR信号通路可能通过脊髓背角星形胶质细胞活化参与外周神经损伤诱发的痛觉过敏。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 神经病理性疼痛 慢性压迫性损伤 雷帕霉素 脊髓背角 星形胶质细胞
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槲皮素对人前列腺癌PC-3细胞自噬及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的影响 被引量：16
4
作者 宋静 白吉祥 +2 位作者 王书惠 刘伦翠 赵志轩 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第5期578-584,共7页
目的观察槲皮素对人前列腺癌PC-3细胞活力、凋亡、自噬及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响。方法体外培养PC-3细胞,采用CCK-8法检测PC-3细胞活力,TUNEL染色检测PC-3细胞凋亡,吖啶橙染... 目的观察槲皮素对人前列腺癌PC-3细胞活力、凋亡、自噬及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响。方法体外培养PC-3细胞,采用CCK-8法检测PC-3细胞活力,TUNEL染色检测PC-3细胞凋亡,吖啶橙染色观察PC-3细胞自噬小泡,GFP-LC3质粒转染分析观察PC-3细胞自噬小体,Western blot分析检测自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3融合蛋白(LC3)、Beclin-1和PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白的表达。结果槲皮素以浓度-时间依赖性的方式抑制PC-3细胞活力,并诱导细胞凋亡;能够增加PC-3细胞自噬小泡和自噬小体的数量;能够升高PC-3细胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ及Beclin-1表达,同时降低磷酸化-PI3K、磷酸化-Akt和磷酸化-mTOR的表达。结论槲皮素可能是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导PC-3细胞发生自噬。 展开更多
关键词 槲皮素 前列腺癌 自噬 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路
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杨梅素通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路诱导MTB感染巨噬细胞发生自噬的研究 被引量：1
5
作者 孙锦霞 张晴雯 +1 位作者 李银虹 姜昕 《中国防痨杂志》 CAS CSCD 2020年第2期101-107,共7页
目的对杨梅素通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路诱导MTB感染的巨噬细胞发生自噬进行研究,从而探讨杨梅素抗结核作用的机理。方法用CCK8法检测杨梅素对细胞增殖的影响,确定安全的用药范围;... 目的对杨梅素通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路诱导MTB感染的巨噬细胞发生自噬进行研究,从而探讨杨梅素抗结核作用的机理。方法用CCK8法检测杨梅素对细胞增殖的影响,确定安全的用药范围;以H37Ra菌株感染的小鼠巨噬细胞Raw 264.7为模型组,并设空白组和药物处理组。按感染复数(MOI,即细菌∶细胞=10∶1)加入模型组、药物处理组,共孵育4h后,磷酸盐缓冲液(PBS)洗3次以弃掉未进入胞内的MTB。药物处理组分别用不同浓度(12.5、25、50、100μmol/L)的杨梅素作用24h,Western blot法检测自噬相关蛋白即“微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)和p62”表达水平的变化,并以此筛选出杨梅素促进自噬的最佳作用浓度;100μmol/L杨梅素作用于感染细胞72h后,0.1%聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)冰上裂解细胞10min,菌落形成单位(CFU)法检测巨噬细胞胞内荷菌量;杨梅素作用感染细胞不同时间(30、60、180min)后Western blot测定PI3K/Akt/mTOR信号通路中Akt、mTOR的磷酸化水平。以Image J软件做蛋白定量分析,用GraphPad Prism 7.0制图,采用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果杨梅素在100μmol/L浓度以下细胞生存率在90%左右,对细胞毒性较小;Western blot结果显示:与模型组(0.52±0.01)相比,杨梅素不同浓度(12.5、25、50、100μmol/L)处理均能促进LC3Ⅱ的表达(0.59±0.02、0.65±0.01、0.71±0.01、0.83±0.01),差异有统计学意义(t=2.97、P=0.04,t=7.91、P=0.00,t=9.77、P=0.00,t=16.37、P=0.00);而较模型组p62蛋白(0.86±0.02),药物处理亦能抑制p62的表达(0.72±0.01、0.86±0.00、0.60±0.02、0.58±0.01),25μmol/L杨梅素处理组差异无统计学意义(t=0.81、P=0.46),12.5、50、100μmol/L处理组差异均有统计学意义(t=6.50、P=0.00,t=9.53、P=0.00,t=12.01、P=0.00);杨梅素促进自噬的最佳药物浓度为100μmol/L;100μmol/L杨梅素作用于感染细胞72h后,对胞内MTB的抑制率为21.02%;模型组细胞在MTB感染后30、60、180min时,PI3K/Akt/mTOR通路中Akt蛋白的磷酸化(p-Akt)水平(1.23±0.01、1.52±0.01、0.74±0.02)明显增加,而杨梅素作用相同的时间后,可明显抑制Akt蛋白的磷酸化(0.99±0.01、0.96±0.01、0.43±0.01),差异有统计学意义(t=27.60、P=0.00,t=30.06、P=0.00,t=18.60、P=0.00);而模型组磷酸化mTOR(p-mTOR)蛋白水平仅在MTB感染后180min(0.57±0.00)明显增加(t=94.61、P=0.00),杨梅素作用180min亦能抑制mTOR蛋白的磷酸化(0.46±0.01),差异有统计学意义(t=21.60、P=0.00)。结论杨梅素通过抑制Akt和mTOR蛋白的磷酸化来抑制PI3K/Akt/mTOR通路,从而诱导MTB感染的巨噬细胞发生自噬来杀灭胞内的MTB。 展开更多
关键词 分枝杆菌 结核 巨噬细胞 自噬 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 杨梅素
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路影响精氨酸调控猪肠上皮细胞能量代谢的机制 被引量：5
6
作者 肖昊 吴苗苗 +1 位作者 王丽 谭碧娥 《动物营养学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第3期1266-1277,共12页
本试验旨在研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控猪肠上皮细胞能量代谢的机制。用含不同浓度精氨酸(Arg)(100、350μmol/L)和雷帕霉素(RAP)(0、10 nmol/L)的DMEM-H培养基培养猪肠上皮细胞72 h后,采用Searhorse XF Analyzers检... 本试验旨在研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控猪肠上皮细胞能量代谢的机制。用含不同浓度精氨酸(Arg)(100、350μmol/L)和雷帕霉素(RAP)(0、10 nmol/L)的DMEM-H培养基培养猪肠上皮细胞72 h后,采用Searhorse XF Analyzers检测细胞线粒体呼吸代谢指标,实时荧光定量PCR检测能量代谢相关酶的mRNA表达量,流式细胞术检测活性氧(ROS)的百分含量以及代谢组学检测代谢物的相对含量。结果表明:1)与仅含100μmol/LArg的培养基相比,添加10 nmol/L RAP至含100或350μmol/L Arg的培养基中后,细胞线粒体呼吸代谢指标基础呼吸、质子渗漏、最大呼吸、储备呼吸率和ATP生成的耗氧率均极显著降低(P<0.01)。培养基中Arg浓度由100μmol/L提高到350μmol/L,除极显著提高ATP生成耗氧率(P<0.01)以外,对细胞线粒体呼吸代谢其他指标无显著影响(P> 0. 05)。2)与仅含100μmol/L Arg的培养基相比,在含100或350μmol/L Arg的培养基中添加10 nmol/L RAP极显著降低了糖酵解过程中相关酶的mRNA相对表达量,包括己糖激酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸烯醇式丙酮酸激酶、柠檬酸合酶和异柠檬酸脱氢酶(P<0.01),同时显著降低了脂肪酸代谢过程中脂肪酸合成酶和肉碱棕榈酰转移酶的mRNA相对表达量(P <0. 05)。培养基中Arg浓度由100μmol/L提高到350μmol/L对上述指标没有显著影响(P> 0. 05)。3)与仅含100μmol/LArg的培养基相比,在含100或350μmol/L Arg的培养基中添加10 nmol/L RAP极显著降低了细胞内ROS的百分含量(P<0.01),而不同浓度Arg之间则没有显著变化(P>0.05)。4)与仅含100μmol/L Arg的培养基相比,在含100μmol/L Arg的培养基中添加10 nmol/L RAP显著或极显著降低了细胞提取物中丙氨酸、琥珀酸、柠檬酸、胆碱、肌醇和苏氨酸的相对含量(P<0.05或P<0.01),显著或极显著提高细胞提取物中亮氨酸、β-羟基异丁酸、Arg、赖氨酸、醋酸、糖蛋白和甲酸的相对含量(P<0.05或P<0.01)。综合上述结果可知,抑制mTOR信号通路显著抑制细胞呼吸代谢,即使增加Arg浓度也无法得到缓解,因此mTOR信号通路是Arg调控猪肠上皮细胞能量代谢的关键通路。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 精氨酸 猪肠上皮细胞 能量代谢
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路与眼科疾病相关性的研究进展 被引量：2
7
作者 张桂铭 刘红玲 傅少颖 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第11期1048-1051,共4页
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种高度进化保守的蛋白激酶，控制细胞生长、生长因子和细胞能量的形成，参与营养、新陈代谢及老化过程，近年发现mTOR信号通路与细胞生长、调控蛋白质合成代谢密切相关，已成为肿瘤形成、代谢紊乱、... 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种高度进化保守的蛋白激酶，控制细胞生长、生长因子和细胞能量的形成，参与营养、新陈代谢及老化过程，近年发现mTOR信号通路与细胞生长、调控蛋白质合成代谢密切相关，已成为肿瘤形成、代谢紊乱、神经系统疾病和炎症等疾病的重要通路。就mTOR及通路介导的眼科疾病进行综述。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 信号通路 雷帕霉素 眼科疾病
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂对后囊膜混浊防治研究及展望 被引量：3
8
作者 陈佳玉(综述) 刘红玲(审校) 《中华实验眼科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2020年第4期360-364,共5页
后囊膜混浊(PCO)是白内障囊外手术联合人工晶状体植入术后常见的并发症。白内障术后房水内生长因子含量升高,诱导晶状体上皮细胞(LECs)过度增生、迁移、纤维化导致后囊膜混浊而引起视力下降。PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞周期、增... 后囊膜混浊(PCO)是白内障囊外手术联合人工晶状体植入术后常见的并发症。白内障术后房水内生长因子含量升高,诱导晶状体上皮细胞(LECs)过度增生、迁移、纤维化导致后囊膜混浊而引起视力下降。PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞周期、增生、参与核糖体和蛋白质合成的重要通路,该通路在PCO的发生和发展过程中存在重要的作用。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是调控PI3K/AKT信号通路蛋白表达的关键位点,应用mTOR抑制剂干预通路信号传递,影响LECs的生物学功能,有望为防治PCO提供新思路。就mTOR信号通路及mTOR抑制剂在PCO发生和发展中的作用研究进展进行阐述。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 信号通路 抑制剂 后发性白内障
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联合阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路及其旁路激活通路对胶质瘤细胞生长的抑制机制
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作者 韩硕 李一明 +3 位作者 张丹枫 韩凯伟 黄振宇 侯立军 《第二军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第6期596-602,共7页
目的筛选敲减哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)基因后胶质瘤细胞表达上调的基因及信号通路,探讨联合阻断mTOR信号通路及其旁路激活通路抑制胶质瘤细胞生长的有效性。方法选取5种人胶质瘤细胞系(U87、U251、U373、T98、LN229),采用蛋白质印... 目的筛选敲减哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)基因后胶质瘤细胞表达上调的基因及信号通路,探讨联合阻断mTOR信号通路及其旁路激活通路抑制胶质瘤细胞生长的有效性。方法选取5种人胶质瘤细胞系(U87、U251、U373、T98、LN229),采用蛋白质印迹法验证mTOR蛋白表达。构建靶向mTOR基因的短发夹RNA稳定转染的U87细胞,采用高通量测序筛选敲减mTOR基因细胞中表达上调最显著的基因及信号通路。利用细胞药物敏感试验筛选抑制率最高的通路抑制剂,用CCK-8实验进行细胞活性分析。结果筛选出mTOR蛋白相对高表达的U87细胞建立mTOR基因敲减胶质瘤细胞模型。高通量测序共筛选出24528个新转录本和1906个差异表达基因,选取的log2|差异倍数|排在前12位的表达上调基因分别位于9条旁路激活通路。药物敏感试验结果显示信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)通路抑制剂的抑制率最高,体外实验证实STAT3通路抑制剂可增强mTOR基因敲减对U87细胞增殖的抑制效果(P<0.05)。结论敲减人胶质瘤细胞mTOR基因能激活旁路信号通路,联合应用旁路激活通路抑制剂可增强肿瘤抑制效果。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 神经胶质瘤 信号转导因子和转录激活因子3 高通量测序
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在骨稳态及相关疾病中作用的研究进展
10
作者 杨前昊 朱道宇 +2 位作者 陈亦轩 高悠水 张长青 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2018年第11期1391-1395,共5页
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)是一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,调控细胞的多种生理活动,接受并整合细胞内外的各种刺激。m TOR在体内能形成2种不同的复合物,分别是mTOR复合物1(m TOR complex 1,mTOR... 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)是一种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,调控细胞的多种生理活动,接受并整合细胞内外的各种刺激。m TOR在体内能形成2种不同的复合物,分别是mTOR复合物1(m TOR complex 1,mTORC1)和mTORC2。m TOR信号通路在骨形成与稳态等多方面起重要作用。其中,mTORC1通过对胰岛素样生长因子-1(insulinlike growth factor 1,IGF-1)、Wnt和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,Bmp)等信号分子的调节影响骨质代谢,mTORC1的失调会导致骨关节炎和骨质疏松等疾病。该文对mTOR信号通路与骨形成、骨稳态以及关节软骨的关系进行综述,为理解相关疾病发病机制及治疗策略提供参考。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 骨骼发育 骨关节炎 骨质疏松 骨稳态
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1在肌肉生长发育中的调控作用及其机制研究进展
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作者 弯梦辽 余嘉懿 +1 位作者 陈家顺 段叶辉 《动物营养学报》 北大核心 2025年第5期2922-2929,共8页
肌肉生长发育不仅影响畜禽肉产品的产量和质量,还会影响机体的免疫力和基础代谢。肌肉的生长发育过程除了受到多种肌源性调节因子(如成肌分化抗原、肌细胞生成素等)的调控外,还受到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的调控。mTOR是细胞营养... 肌肉生长发育不仅影响畜禽肉产品的产量和质量,还会影响机体的免疫力和基础代谢。肌肉的生长发育过程除了受到多种肌源性调节因子(如成肌分化抗原、肌细胞生成素等)的调控外,还受到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的调控。mTOR是细胞营养感应和生长的中心调控因子,可汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量、环境胁迫等多种刺激细胞的信号,从而调节众多代谢和生理过程,如蛋白质翻译、线粒体功能等。mTOR有2种不同的蛋白质复合物,包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 (mTORC1)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2),mTORC1对雷帕霉素非常敏感,而mTORC2几乎不受雷帕霉素的影响。因此,本文综述了mTORC1对肌肉再生、蛋白质合成与降解、肌纤维类型转换、线粒体动力学、肌肉分泌因子等的作用及其调控机制,以期为营养学或药理学中对肌肉生长发育或肌萎缩的干预提供参考。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 肌肉 生长发育 调控
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与调节性T细胞营养代谢调控机制研究进展
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作者 吴茗 王芳 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期69-73,共5页
肿瘤微环境中发生的代谢重编程会影响T细胞的代谢特征,诱导免疫抑制促进肿瘤免疫逃逸。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在调控各种免疫细胞的不同功能方面发挥着重要作用。本文主要回顾了mTOR信号调节细胞能量代谢进程的分子机制... 肿瘤微环境中发生的代谢重编程会影响T细胞的代谢特征,诱导免疫抑制促进肿瘤免疫逃逸。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在调控各种免疫细胞的不同功能方面发挥着重要作用。本文主要回顾了mTOR信号调节细胞能量代谢进程的分子机制,以及不同营养环境下mTOR信号的活化状态。此外,还总结了目前研究中mTOR信号在调节性T细胞(Treg)代谢和功能过程中的作用,评估了mTOR作为临床免疫治疗靶点的潜力和目前应用的挑战性。 展开更多
关键词 调节性T细胞(Treg) 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 代谢 综述
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竹红菌素A通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白依赖途径促进瘢痕疙瘩成纤维细胞自噬的研究
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作者 陈雷刚 任慧敏 +3 位作者 吴远慧 安国芝 景晓蕾 赵同心 《临床皮肤科杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第10期577-581,共5页
目的:探究竹红菌素A(HA)通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)依赖途径促进瘢痕疙瘩成纤维细胞(KFs)自噬的作用机制。方法:原代培养KFs并进行传代,将第3代KFs分为对照组、不同剂量HA组(分别予0.125、0.25、0.5、1.0μmol/L HA处理)、si-阴... 目的:探究竹红菌素A(HA)通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)依赖途径促进瘢痕疙瘩成纤维细胞(KFs)自噬的作用机制。方法:原代培养KFs并进行传代,将第3代KFs分为对照组、不同剂量HA组(分别予0.125、0.25、0.5、1.0μmol/L HA处理)、si-阴性对照(NC)组、si-NC+HA组(转染NC si RNA+1.0μmol/L HA)及si-磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)+HA组(转染PTEN siRNA+1.0μmol/L HA)。采用CCK8法检测细胞增殖情况;采用酶联免疫吸附试验检测胶原代谢指标Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)的含量;采用western blot检测自噬标志物微管相关蛋白1的轻链3(LC3)-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Beclin-1及m TOR途径中PTEN、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、p-mTOR的表达水平。结果:不同剂量HA组KFs的A_(450)值,Col-Ⅰ、α-SMA、FN含量以及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的表达水平均低于对照组;而PTEN、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Beclin-1表达水平均高于对照组(P<0.05),且呈剂量依赖性。si-PTEN+HA组KFs的A_(450)值,Col-Ⅰ、α-SMA、FN含量以及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的表达水平均高于si-NC+HA组(P<0.05);而PTEN、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Beclin-1表达水平均低于si-NC+HA组(P<0.05)。结论:HA通过调控m TOR途径介导的细胞自噬可抑制KFs增殖。 展开更多
关键词 瘢痕疙瘩 成纤维细胞 竹红菌素A 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 自噬
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电针对大鼠失神经腓肠肌中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/70KD核糖体蛋白S6激酶信号通路的影响 被引量：2
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作者 吴梦佳 唐成林 +5 位作者 黄思琴 安荟羽 谭程方 邱丽 朱正威 杨之雪 《中国康复理论与实践》 CSCD 北大核心 2018年第9期1022-1026,共5页
目的探讨电针延缓大鼠失神经骨骼肌萎缩的可能机制。方法雄性Sprague-Dawley大鼠18只随机分为假手术组(n=6)、模型组(n=6)和电针组(n=6)。后两组钳夹伤右侧坐骨神经制备失神经骨骼肌萎缩模型。造模后第2天,电针组电针右侧足三里穴和环跳... 目的探讨电针延缓大鼠失神经骨骼肌萎缩的可能机制。方法雄性Sprague-Dawley大鼠18只随机分为假手术组(n=6)、模型组(n=6)和电针组(n=6)。后两组钳夹伤右侧坐骨神经制备失神经骨骼肌萎缩模型。造模后第2天,电针组电针右侧足三里穴和环跳穴,共2周。取双侧腓肠肌称重,计算腓肠肌湿重比;HE染色测量肌纤维横截面积和直径;Western blotting检测大鼠骨骼肌中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷酸化mTOR (p-mTOR)、70KD核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)和磷酸化p70S6K (p-p70S6K)蛋白表达;实时定量聚合酶链反应检测大鼠骨骼肌中mTOR、p70S6K基因表达。结果与假手术组相比,模型组和电针组腓肠肌湿重比、肌纤维横截面积及直径显著下降(P<0.001),电针组明显高于模型组(P<0.01)。与假手术组相比,模型组右侧腓肠肌mTOR、p-mTOR、p70S6K和p-p70S6K蛋白表达升高(P<0.01);电针组高于模型组(P<0.05)。与假手术组相比,模型组右侧腓肠肌mTOR、p70S6K基因表达升高(P<0.05);电针组高于模型组(P<0.05)。结论电针可延缓失神经骨骼肌萎缩,可能与激活mTOR/p70S6K信号通路,影响骨骼肌蛋白合成有关。 展开更多
关键词 失神经肌萎缩 电针 蛋白合成 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 70KD核糖体蛋白S6激酶 大鼠
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氨基酸调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1信号通路的分子机制 被引量：5
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作者 余婕 晏向华 《动物营养学报》 CAS CSCD 北大核心 2015年第7期2012-2017,共6页
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)信号通路能够感受一系列细胞内外环境因素的变化,如氨基酸浓度、能量水平、生长因子等进而调节细胞生长。氨基酸不仅是合成蛋白质的底物,也可作为信号分子激活mTORC1信号通路,促进蛋白质合成。溶... 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)信号通路能够感受一系列细胞内外环境因素的变化,如氨基酸浓度、能量水平、生长因子等进而调节细胞生长。氨基酸不仅是合成蛋白质的底物,也可作为信号分子激活mTORC1信号通路,促进蛋白质合成。溶酶体是氨基酸激活mTORC1信号通路过程中一个重要细胞器,mTORC1感应氨基酸的上游信号通路需要溶酶体相关蛋白及胞浆蛋白的参与完成。本文综述了氨基酸调节mTORC1信号通路的分子机制,为营养因子调控蛋白质合成的关键通路提供参考。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1 Ragulator RAG GTPASE GATOR Sestrins 亮氨酰tRNA合成酶
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运动训练和减量训练对心肌哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和下游信号通路的影响 被引量：1
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作者 张军 曾凡星 王大鹏 《沈阳体育学院学报》 CSSCI 北大核心 2016年第2期82-85,共4页
研究显示运动训练能激活m TOR信号通路,m TOR信号通路能影响心脏的结构和功能。那么,运动训练和减量训练对心肌哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)和下游信号通路有何影响?值得深入研究。研究方法:72只雄性SD大鼠随机分为8组:3周大运动量训... 研究显示运动训练能激活m TOR信号通路,m TOR信号通路能影响心脏的结构和功能。那么,运动训练和减量训练对心肌哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)和下游信号通路有何影响?值得深入研究。研究方法:72只雄性SD大鼠随机分为8组:3周大运动量训练组和3周安静对照组、3 d、6 d和2周减量训练组及相应的安静对照组。3周大运动量训练采用上坡跑、坡度10%、速度20 m/min的中等强度运动和26 m/min的大强度运动。然后进行减量训练,运动强度保持不变,运动时间由60 min减少到20 min。持续进行3 d、6 d和2周的减量训练。末次运动后12 h麻醉取血,取左心室肌。Western blotting测m TOR、p70S6激酶(p70S6K)的蛋白表达和磷酸化。心肌组织的形态学利用HE染色光镜观察。研究结果:3周大运动量训练和2周减量训练后,心肌组织的形态没有显著改变,心肌组织没有损伤。3 d减量训练组与安静对照组相比,m TOR(Ser2448)磷酸化有显著差异(P<0.05)。大运动量训练后,心肌p70S6K(Thr389)磷酸化显著增加(P<0.05)。减量训练后,心肌p70S6K显著减少(P<0.05)。S6K磷酸化和激活40S核糖体S6蛋白,有利于蛋白质生物合成。结论:减量训练造成心肌m TOR激活,对心脏有利。3周大运动量训练和2周减量训练后,心肌组织的形态没有显著改变,心肌组织没有损伤。3周大运动量训练后,心肌p70S6K(Thr389)磷酸化显著增加,促进蛋白质翻译,合成蛋白质。然而,减量训练后心肌p70S6K显著减少。S6K脱磷酸减少蛋白质翻译成分的合成,蛋白质合成显著下降。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 p70S6激酶 减量训练
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丝/苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/p70 S6K信号通路在口腔鳞癌中的表达及临床意义 被引量：2
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作者 贾洁茹 梁爽 +2 位作者 刘济远 赵君 唐休发 《华西口腔医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2014年第5期504-508,共5页
目的探讨丝/苏氨酸蛋白激酶(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70 S6K信号通路在口腔鳞癌组织中的表达情况,为口腔鳞癌的早期诊断和治疗提供参考。方法收集口腔鳞癌标本51例,癌旁黏膜组织10例,正常口腔黏膜10例。采用免疫组织化学SP... 目的探讨丝/苏氨酸蛋白激酶(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70 S6K信号通路在口腔鳞癌组织中的表达情况,为口腔鳞癌的早期诊断和治疗提供参考。方法收集口腔鳞癌标本51例,癌旁黏膜组织10例,正常口腔黏膜10例。采用免疫组织化学SP法检测口腔鳞癌、癌旁黏膜组织及正常口腔黏膜中p-Akt、p-mTOR及p70S6K的表达情况,分析三者相互之间表达的相关性。结果 p-Akt、p-mTOR及p70 S6K在口腔鳞癌组中的表达显著高于正常口腔黏膜组和癌旁黏膜组的表达。p-Akt、p-mTOR及p70 S6K在口腔鳞癌的表达与患者的年龄、性别及临床分期无相关性,但与口腔鳞癌的分化程度及有无淋巴结转移有相关性。p-Akt、p-mTOR及p70 S6K在口腔鳞癌的表达相互之间具有较强的正相关关系。结论 Akt/mTOR/p70 S6K信号通路分子在口腔鳞癌中表达活跃,提示可能与口腔鳞癌的发生发展具有重要的相关性。 展开更多
关键词 丝/苏氨酸蛋白激酶 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 P70 S6K 口腔鳞癌 免疫组织化学
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1自噬信号通路的营养感应 被引量：2
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作者 方晨 赵彦光 赵素梅 《动物营养学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第10期4502-4508,共7页
自噬是将异常蛋白及细胞器运送至溶酶体降解的动态代谢,是广泛存在于哺乳动物细胞中的正常生理过程。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)信号通路感应营养物质变化,调控细胞自噬,维持细胞正常代谢和内环境稳态。mTORC1位于该信号通... 自噬是将异常蛋白及细胞器运送至溶酶体降解的动态代谢,是广泛存在于哺乳动物细胞中的正常生理过程。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)信号通路感应营养物质变化,调控细胞自噬,维持细胞正常代谢和内环境稳态。mTORC1位于该信号通道中心,既能受通路上游信号因子单磷酸腺苷依赖蛋白激酶(AMPK)的调控,又可启动下游失调51样激酶1(ULK1)复合物,发挥核心功能。细胞内营养物质如氨基酸、葡萄糖和脂质水平变化会改变AMPK、mTORC1、ULK1活性状态,这些物质相互交叉或反馈诱导引起生理响应。本文围绕mTORC1自噬信号通路营养物质感应机理展开论述,探讨氨基酸、葡萄糖、脂质这些营养物质调节自噬的分子机制,为试图通过分子营养调控手段维持细胞正常生理功能和内环境的稳定提供新的思路和可行途径。 展开更多
关键词 自噬 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1 营养物质
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白与自噬通路在阿尔茨海默病中的研究进展 被引量：7
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作者 常艳芳 胡为民 《中国医学科学院学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第2期248-255,共8页
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与调节蛋白质合成和降解、细胞骨架形成并影响寿命。自噬是维持细胞内稳态所必需的分解代谢过程,自噬的存在对于细胞存活至关重要,而mTOR是调节自噬过程的主要因子。... 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与调节蛋白质合成和降解、细胞骨架形成并影响寿命。自噬是维持细胞内稳态所必需的分解代谢过程,自噬的存在对于细胞存活至关重要,而mTOR是调节自噬过程的主要因子。阿尔茨海默病是老年人群中常见的中枢神经系统退行性疾病,大量证据表明,mTOR和自噬信号通路的紊乱与阿尔茨海默病密切相关。本文就mTOR、自噬通路与阿尔茨海默病的相关机制以及靶向此通路的阿尔茨海默病治疗药物做一综述。 展开更多
关键词 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 自噬 阿尔茨海默病 神经退行性疾病
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IL-37通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化而诱导SMMC-7721肝癌细胞凋亡和自噬 被引量：5
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作者 李婷婷 朱迪 +3 位作者 牟童 郭振 蒲俊良 吴忠均 《细胞与分子免疫学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第4期440-445,共6页
目的观察白细胞介素37(IL-37)诱导SMMC-7721肝癌细胞凋亡和自噬的机制。方法体外培养SMMC-7721细胞,SMMC-7721细胞分为处理组和对照组,处理组分别予以不同剂量(50、100、200)ng/mL的重组人IL-37(rh IL-37)。CCK-8法检测SMMC-7721细胞增... 目的观察白细胞介素37(IL-37)诱导SMMC-7721肝癌细胞凋亡和自噬的机制。方法体外培养SMMC-7721细胞,SMMC-7721细胞分为处理组和对照组,处理组分别予以不同剂量(50、100、200)ng/mL的重组人IL-37(rh IL-37)。CCK-8法检测SMMC-7721细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot法检测凋亡和自噬相关蛋白Bax、Bcl-2、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和beclin 1及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的水平,透射电子显微镜观察自噬体的形成情况。结果 IL-37可抑制SMMC-7721肝细胞癌细胞的增殖、诱导SMMC-7721细胞凋亡和自噬;IL-37处理组Bax、LC3和beclin 1水平增加,Bcl-2水平降低,mTOR的磷酸化被抑制;可见明显自噬体形成。结论 IL-37可诱导肝细胞癌SMMC-7721细胞发生凋亡和自噬,可能与mTOR的磷酸化有关。 展开更多
关键词 白细胞介素37(IL-37) SMMC-7721细胞 凋亡 自噬 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)
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