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靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究
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作者 何蕊 颜克鹏 王静 《上海交通大学学报(医学版)》 CAS CSCD 北大核心 2024年第8期1011-1022,共12页
目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor... 目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 (programmed deathligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8^(+)T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8^(+)T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型。造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8^(+)T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8^(+)T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 (S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245beta chain,Cybb)等也有所下调。与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。 展开更多
关键词 髓源性抑制细胞 叶酸循环 亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 培美曲塞 肿瘤免疫治疗
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叶酸受体阳性循环肿瘤细胞对可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化疗联合免疫治疗后疗效的预测价值
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作者 刘洋 杨磊 韩毅 《首都医科大学学报》 CAS 北大核心 2024年第4期654-659,共6页
目的研究治疗后叶酸受体阳性循环肿瘤细胞(folate receptor-positive circulating tumour cells,FR+-CTCs)对可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化学药物治疗(以下简称化疗)联合免疫治疗疗效的预测价值。方法收集首都医科大学附属北京胸科医院202... 目的研究治疗后叶酸受体阳性循环肿瘤细胞(folate receptor-positive circulating tumour cells,FR+-CTCs)对可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化学药物治疗(以下简称化疗)联合免疫治疗疗效的预测价值。方法收集首都医科大学附属北京胸科医院2021年6月至2023年6月入院可切除Ⅲ期鳞癌患者,经过2周期新辅助化疗联合免疫治疗,记录患者以下指标:①一般临床资料:年龄、性别、临床分期、肿瘤位置、治疗前后白细胞计数;②治疗前后肿瘤标志物——血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA 21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、FR+-CTCs数据;③患者术后病理结果,根据术后病理结果将患者分为两组,肿瘤病灶在病理层面上残存肿瘤细胞占比≤10%(缓解组,E组),肿瘤病灶在病理层面上残存肿瘤细胞占比>10%(NE组),比较E组和NE组患者的一般临床资料,治疗前后白细胞计数、肿瘤标志物和FR+-CTCs水平,将组间比较差异有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归分析,统计分析出可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化疗联合免疫治疗疗效的影响因素,采用受试者工作特征(receiver operating characteristics,ROC)曲线分析FR+-CTCs对其的预测价值。结果最终纳入24例患者,E组15例,NE组9例,两组患者一般临床资料、治疗前CEA、CYFRA 21-1、SCC、FR+-CTCs比较差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后CEA、CYFRA 21-1、SCC差异无统计学意义(P>0.05),E组治疗后FR+-CTCs显著低于NE组(P<0.05),二元Logistic回归分析显示,治疗后FR+-CTCs(OR=1.28,95%CI:1.00~1.63,P=0.047)是新辅助化疗联合免疫治疗的影响因素,ROC分析显示,治疗后FR+-CTCs截点值为10.10,特异度0.87,灵敏度0.89,曲线下面积(area under the curve,AUC)0.837。结论对可切除Ⅲ期鳞癌患者,治疗后FR+-CTCs低于10.10 FU/3 mL是预测新辅助化疗联合免疫治疗缓解效果的可靠指标。 展开更多
关键词 鳞癌 叶酸受体阳性循环肿瘤细胞 新辅助化疗联合免疫
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