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受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)调控人结肠癌HT-29细胞程序性坏死的分子机制 被引量：4
1
作者 王海玉 张波 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2014年第6期720-726,741,共8页
目的研究受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)在人结肠HT-29细胞程序性坏死过程中的作用,并探讨E3泛素连接酶三重结构域包含蛋白16(tripartite domain containing protein 16,Trim16)对其作用的潜在调... 目的研究受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)在人结肠HT-29细胞程序性坏死过程中的作用,并探讨E3泛素连接酶三重结构域包含蛋白16(tripartite domain containing protein 16,Trim16)对其作用的潜在调控机制。方法用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNFα)建立HT-29细胞的程序性坏死模型,采用Annexin V-FITC/PI双染色法检测其对凋亡、坏死细胞数目的影响。分别用Western blot和qRT-PCR检测RIPK1在细胞程序性坏死中的表达。构建稳定表达Flag标记的RIPK1的HT-29细胞株,采用Flag标记的pulldown试验结合质谱检测发现与RIPK1有相互作用的新蛋白。应用NiNTA pulldown试验检测筛选出的E3泛素连接酶对RIPK1泛素化的调控。结果 TNFα能够成功诱导HT-29细胞程序性坏死。HT-29细胞在TNFα和半胱天蛋白酶抑制剂z-VAD处理后,表现出RIPK1、RIPK3、混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)表达水平显著增加,并伴随着炎性因子白介素1α(IL1α)和白介素6(IL6)水平明显升高。Flag标记的pulldown试验结合质谱检测发现一个与RIPK1有相互作用的E3泛素连接酶Trim16,体外实验表明Trim16可以增强RIPK1的泛素化程度,其可能调节RIPK1在程序性坏死过程中的作用。结论 RIPK1在TNFα和z-VAD诱导人结肠癌HT-29细胞的程序性坏死过程中起重要作用,E3泛素连接酶Trim16对此过程可能有重要调控作用。 展开更多
关键词 受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1) 人结肠癌细胞 程序性坏死 E3泛素连接酶 三重结构域包含蛋白16(Trim16)
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新型受体相互作用蛋白激酶3突变体的激酶活性研究 被引量：2
2
作者 张越 张海威 +1 位作者 章海兵 罗艳 《上海交通大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2019年第8期856-860,共5页
目的·研究新型受体相互作用蛋白激酶3(receptor interacting protein kinase 3,RIPK3)突变体的激酶活性。方法·分别对RIPK3中的4个氨基酸(Q84WDF87)进行突变,并将这些突变体与混合谱系蛋白激酶样假激酶(mixed lineage kinase ... 目的·研究新型受体相互作用蛋白激酶3(receptor interacting protein kinase 3,RIPK3)突变体的激酶活性。方法·分别对RIPK3中的4个氨基酸(Q84WDF87)进行突变,并将这些突变体与混合谱系蛋白激酶样假激酶(mixed lineage kinase domain likepseudokinase,MLKL)共同转染到HEK293T细胞中。通过Western blotting检测新型RIPK3突变体S232位点自磷酸化的情况及其对MLKL S345位点磷酸化的影响;通过免疫共沉淀法观察RIPK3与MLKL之间的相互作用;采用非还原裂解法检测MLKL的寡聚化情况。结果·RIPK3ΔQ84、RIPK3ΔW85和RIPK3ΔD86的激酶活性显著降低,RIPK3Q84A/RIPK3Q84E、RIPK3W85Y和RIPK3D86A/RIPK3D86Y的激酶活性无明显改变;RIPK3W85A的自磷酸化减少,但不影响MLKL的磷酸化与寡聚化。结论·Q84、W85与D86是调节RIPK3激酶活性的关键氨基酸位点,RIPK3W85A的激酶活性减弱,但其对MLKL无影响。 展开更多
关键词 受体相互作用蛋白激酶3 混合谱系蛋白激酶样假激酶 激酶活性 程序性细胞坏死
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厚朴酚调节RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路对急性重症胰腺炎大鼠肝损伤的影响
3
作者 陈光华 庞宗林 +1 位作者 杨云心 李惠 《中国免疫学杂志》 北大核心 2025年第7期1700-1704,1713,共6页
目的:探讨厚朴酚(MG)通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1/RIPK3/混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)信号通路对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肝损伤的影响及其作用机制。方法:牛磺胆酸钠诱导SAP大鼠模型,将大鼠随机分为假手术组(Sham组)、模型组(... 目的:探讨厚朴酚(MG)通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)1/RIPK3/混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)信号通路对重症急性胰腺炎(SAP)大鼠肝损伤的影响及其作用机制。方法:牛磺胆酸钠诱导SAP大鼠模型,将大鼠随机分为假手术组(Sham组)、模型组(SAP组)、MG组、RIPK1抑制剂Necrostatin-1组(Nec-1组)、厚朴酚+RIPK1抑制剂Necrostatin-1组(MG+Nec-1组)。HE染色观察胰腺和肝脏病理组织形态;TUNEL检测肝细胞凋亡率;全自动生化分析仪检测检测血清ALT、AST、AMY含量;ELISA试剂盒检测TNF-α、IL-1β、IL-6含量;Western blot检测p-RIPK1、RIPK1、p-RIPK3、RIPK3、p-MLKL、MLKL蛋白表达水平。结果:与Sham组比较,SAP组胰腺和肝细胞水肿、出血,炎症细胞增加,血清ALT、AST、AMY和肝组织TNF-α、IL-1β、IL-6以及p-RIPK1/RIPK1、p-RIPK3/RIPK3、p-MLKL/MLKL值均显著增加(P<0.05)。与SAP组比较,MG组和Nec-1组胰腺和肝损伤明显减轻,血清ALT、AST、AMY和肝组织TNF-α、IL-1β、IL-6以及p-RIPK1/RIPK1、p-RIPK3/RIPK3、p-MLKL/MLKL值均显著下降(P<0.05),MG组和Nec-1组各指标比较差异无统计学意义(P>0.05);MG+Nec-1对SAP的效果优于MG和Nec-1。结论:MG通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路减轻SAP大鼠肝损伤。 展开更多
关键词 厚朴酚 受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合谱系激酶结构域样蛋白 急性胰腺炎 肝损伤
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冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血浆RIPK1,RIPK3及MLKL水平变化及其临床预测价值 被引量：12
4
作者 肖真 张银妆 +1 位作者 匡圆圆 马琦琳 《中南大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2020年第9期1096-1103,共8页
目的:冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)为冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄甚至闭塞,导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病,其发病率长期居高不下,CHD的防治具有重要意义。本研究旨在探讨CHD... 目的:冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)为冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄甚至闭塞,导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病,其发病率长期居高不下,CHD的防治具有重要意义。本研究旨在探讨CHD患者血浆程序性坏死标志蛋白受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIPK3)及混合系列蛋白激酶结构域蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein,MLKL)水平变化及其临床预测价值。方法:纳入2015年9月至2017年5月经冠状动脉造影确诊的CHD住院患者190例以及健康受试者70例。根据CHD类型分为稳定型心绞痛组(SAP,n=46)、不稳定型心绞痛组(UAP,n=56)、非ST段抬高型心肌梗死组(NSTEMI,n=42)和ST段抬高型心肌梗死组(STEMI,n=46)。根据冠状动脉造影结果将CHD患者分为单支病变组、双支病变组及多支病变组,同时采用Gensini评分评估冠状动脉狭窄程度。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者血浆RIPK1,RIPK3,MLKL水平。结果:CHD患者血浆RIPK1,RIPK3,MLKL水平显著高于对照组(P<0.05),且UAP组血浆RIPK1,RIPK3,MLKL水平显著高于SAP组(P<0.05),NSTEMI组及STEMI组显著高于UAP组(P<0.05)。而NSTEMI组与STEMI组血浆RIPK1,RIPK3及MLKL水平差异无统计学意义(P>0.05)。血浆RIPK1,RIPK3,MLKL水平随着冠状动脉病变支数的增加而升高(P<0.05),并且与Gensini评分呈正相关。多因素logistic回归显示:RIPK1,RIPK3,MLKL是冠状动脉严重狭窄的独立危险因素。出院后平均随访24个月,根据是否发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE),将患者分为发生MACE组及未发生MACE组。与未发生MACE组相比较,发生MACE组血浆RIPK1,RIPK3及MLKL水平显著升高(P<0.05)。受试者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线分析显示:血浆RIPK1曲线下面积为0.72(P<0.001),RIPK3曲线下面积为0.83(P<0.001),MLKL曲线下面积为0.75(P<0.001)。结论:血浆程序性坏死标志蛋白质RIPK1,RIPK3及MLKL水平与CHD密切相关,且对CHD患者预后的评估具有一定的预测价值。 展开更多
关键词 受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合系列蛋白激酶结构域蛋白 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉狭窄程度 主要不良心血管事件
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坏死性凋亡在胰腺疾病中的作用机制研究进展
5
作者 杨润泽 秦靖 +7 位作者 郭晨博 胡耀华 汪湛东 张延英 宋冰 白敏 师长宏 汪永锋 《中国实验动物学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第7期933-941,共9页
坏死性凋亡介于细胞凋亡和坏死之间,是一种受调控的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶非依赖性程序性细胞死亡,可诱导炎症反应发生。研究表明,它与胰腺疾病的病程进展及预后密切相关,在胰腺疾病进展中发挥重要的双向调控作用,且相关的坏死... 坏死性凋亡介于细胞凋亡和坏死之间,是一种受调控的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶非依赖性程序性细胞死亡,可诱导炎症反应发生。研究表明,它与胰腺疾病的病程进展及预后密切相关,在胰腺疾病进展中发挥重要的双向调控作用,且相关的坏死性凋亡抑制剂与诱导剂有望用于胰腺疾病的治疗。基于此,本文对坏死性凋亡发生的机制及其在胰腺疾病进展中的作用进行综述,旨在为胰腺疾病的发病机制和治疗提供新的认识,为其靶向性药物的研发提供理论依据。 展开更多
关键词 坏死性凋亡 急性胰腺炎 胰腺癌 受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合谱系激酶结构域样
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细胞程序性坏死在急性肺损伤中作用的研究进展 被引量：5
6
作者 王亚丽(综述) 朱蕾(审校) 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2021年第3期393-397,共5页
程序性坏死作为一种新的细胞程序性死亡方式参与急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的病理过程,主要在疾病前期由各类高危因素触发,由受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3、混合谱系激酶结构域... 程序性坏死作为一种新的细胞程序性死亡方式参与急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的病理过程,主要在疾病前期由各类高危因素触发,由受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3、混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein,MLKL)介导,导致肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等细胞死亡,直接或通过调节机体炎症反应造成严重的肺泡结构损伤及肺水肿,应用抑制剂阻断程序性坏死可以减轻肺损伤。本文就程序性坏死在ALI中的作用进行综述,以期为临床筛选高危患者和治疗提供依据。 展开更多
关键词 程序性坏死 急性肺损伤(ALI) 受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1) RIPK3 混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)
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柠檬苦素调节RIP1/RIP3/MLKL信号通路对心肌梗死大鼠心肌细胞坏死性凋亡的影响
7
作者 田晰晰 吴剑飞 +2 位作者 韩思梁 张伊超 马竞 《重庆医科大学学报》 2025年第8期1096-1102,共7页
目的:探究柠檬苦素(limonin,LIM)调节受体相互作用蛋白激酶-1(receptor-interacting protein 1,RIP1)/受体相互作用蛋白激酶-3(receptor-interacting protein 3,RIP3)/混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like prote... 目的:探究柠檬苦素(limonin,LIM)调节受体相互作用蛋白激酶-1(receptor-interacting protein 1,RIP1)/受体相互作用蛋白激酶-3(receptor-interacting protein 3,RIP3)/混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein,MLKL)信号通路对心肌梗死(myocardial infarction,MI)大鼠心肌细胞坏死性凋亡的影响。方法:将60只SD大鼠采用随机数字表法分为5组(每组n=12):假手术组(Sham组)、MI模型组(Model组)、低剂量LIM组(LIM-L组,25 mg/kg LIM)、高剂量LIM组(LIM-H组,50 mg/kg LIM)和LIM高剂量+Nec-1组(LIM-H+Nec-1组,50 mg/kg LIM+0.6 mg/kg Nec-1)。通过结扎大鼠心脏冠脉的方式构建大鼠MI模型。测定大鼠心功能变化。伊红-苏木精染色(hematoxylin-eosin staining,HE)观察大鼠心肌组织病理学变化。2,3,5-三苯基氯化四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC)-伊文斯蓝(evans blue,EB)法检测大鼠心肌梗死面积。末端标记法(terminal-deoxynucleoitidyl transferase mediated nick end labeling,TUNEL)检测大鼠心肌细胞坏死性凋亡情况。实时荧光定量PCR(real time fluorescence quantitative PCR,RT-qPCR)、Western blot实验检测大鼠心肌组织RIP1/RIP3/MLKL信号通路相关mRNA与蛋白的表达及凋亡相关蛋白表达。结果:Model组大鼠较Sham组左室射血分数(left ventricular ejection frac-tion,LVEF)、左室收缩压(left ventricular systolic pressure,LVSP)、心肌组织B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表达降低(P均<0.001),左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室舒张末压(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)、左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、心肌梗死面积、细胞凋亡率、心肌组织RIP1、RIP3、MLKL mRNA和蛋白水平、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)、胱天蛋白酶3(cysteinyl aspartate-specific proteinase 3,Caspase3)蛋白表达均明显升高(均P<0.001),HE病理切片显示大鼠心肌细胞肿大、排列紊乱,出现坏死和大量炎性细胞浸润。与Model组相比,LIM-H组大鼠相应指标变化与上述相反(RIP1 mRNA:P=0.002,RIP3 mRNA:P=0.008,其余指标P均<0.001),大鼠心肌组织病理学损伤和炎性细胞浸润减轻。Nec-1促进了LIM对MI大鼠心肌细胞坏死性凋亡的减轻作用。结论:LIM可能通过下调RIP1/RIP3/MLKL信号通路减轻MI大鼠心肌细胞坏死性凋亡。 展开更多
关键词 柠檬苦素 受体相互作用蛋白激酶-1/受体相互作用蛋白激酶-3/混合谱系激酶结构域样蛋白信号通路 心肌梗死 坏死性凋亡
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程序性坏死与脑梗死相关的研究进展 被引量：3
8
作者 王斌斌 苗瑞晗 +1 位作者 王学林 刘晓云 《中国脑血管病杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期272-279,共8页
脑梗死是一种严重危害人类健康的重大疾病,程序性坏死是细胞程序性死亡形式之一。近些年研究认为程序性坏死参与了脑梗死后神经元损伤,但其分子调控机制尚不清楚。作者就程序性坏死的概念及相关通路、程序性坏死与脑梗死神经元损伤的关... 脑梗死是一种严重危害人类健康的重大疾病,程序性坏死是细胞程序性死亡形式之一。近些年研究认为程序性坏死参与了脑梗死后神经元损伤,但其分子调控机制尚不清楚。作者就程序性坏死的概念及相关通路、程序性坏死与脑梗死神经元损伤的关系、程序性坏死标志物在脑梗死患者血浆中的水平、程序性坏死与脑梗死治疗等几个方面进行综述,归纳总结了二者的相关性,为制定新的脑梗死治疗策略提供理论依据。 展开更多
关键词 脑梗死 程序性坏死 受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合谱系激酶结构域样蛋白 综述
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炎症性肠病中的坏死性凋亡:一个潜在的治疗靶点 被引量：4
9
作者 龙秀艳 朱宁馨 +4 位作者 邱佳宁 余小渔 阮曦贤 王晓艳 田力 《中南大学学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2022年第9期1289-1298,共10页
炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)的发病率近年来呈快速上升趋势,目前尚无有效的方法防止其复发。程序性细胞死亡对维持内环境稳态至关重要。坏死性凋亡作为一种新发现的程序性细胞死亡方式,其在IBD中的作用值得探讨。坏死... 炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)的发病率近年来呈快速上升趋势,目前尚无有效的方法防止其复发。程序性细胞死亡对维持内环境稳态至关重要。坏死性凋亡作为一种新发现的程序性细胞死亡方式,其在IBD中的作用值得探讨。坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3和混合系激酶区域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)介导,导致细胞肿胀、质膜破裂、细胞内容物流出,继而引起细胞死亡并促进炎症的发生。研究发现IBD患者病变标本的坏死性凋亡水平升高,在IBD动物模型中抑制坏死性凋亡能够减轻炎症程度,表明坏死性凋亡与IBD的发病机制相关。然而,由于细胞坏死性凋亡调控的复杂性及其相关信号分子功能的多样性,其具体机制仍未明确。坏死性凋亡在IBD的发病过程中可能发挥了重要的调控作用,为进一步探究IBD的治疗靶点提供了新的思路和方法。 展开更多
关键词 炎症性肠病 坏死性凋亡 受体相互作用蛋白激酶1 受体相互作用蛋白激酶3 混合系激酶区域样蛋白
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坏死性凋亡在眼科的研究进展及其抑制剂的临床应用
10
作者 颜鑫霖 李轩 《实用医学杂志》 CAS 北大核心 2023年第17期2271-2276,共6页
坏死性凋亡是近十几年来细胞死亡领域的重大发现。目前在眼科领域,已经从角膜疾病、青光眼、视网膜疾病等方向发现了坏死性凋亡通路的激活。除了针对受体相互作用蛋白1(RIP1)靶点的Necrostatin-1(Nec-1)坏死性凋亡抑制剂之外,受体相互... 坏死性凋亡是近十几年来细胞死亡领域的重大发现。目前在眼科领域,已经从角膜疾病、青光眼、视网膜疾病等方向发现了坏死性凋亡通路的激活。除了针对受体相互作用蛋白1(RIP1)靶点的Necrostatin-1(Nec-1)坏死性凋亡抑制剂之外,受体相互作用蛋白3(RIP3)抑制剂GSK2399872A(GSK872)和针对混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)靶点的新型抑制剂TC13172等药物在细胞死亡机制方面取得了重大突破。目前,坏死性凋亡抑制剂已经在眼科的多种疾病模型中证明了其保护作用。本文重点概述了坏死性凋亡的分子机制及其抑制剂在眼科中的研究成果,探讨坏死性凋亡作为眼科疾病治疗新靶点的潜力,并对其在眼科领域的进一步研究提出建议。 展开更多
关键词 细胞死亡 坏死性凋亡 受体相互作用蛋白1/3 混合谱系激酶结构域样蛋白 Nec-1 角膜 青光眼 视网膜
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