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别嘌呤醇恢复犬尿氨酸异常代谢改善小鼠溃疡性结肠炎的作用和机制
1
作者 陈悦兰 董伟波 +3 位作者 许和鹏 严尚学 魏伟 常艳 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第5期830-836,共7页
目的探讨别嘌呤醇(allopurinol,ALLO)恢复色氨酸-2,3-双加氧酶2(tryptophan 2,3-dioxygenas 2,TDO2)介导的犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)异常代谢,进而改善小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的作用和部分机制,为ALLO治疗UC提供实验... 目的探讨别嘌呤醇(allopurinol,ALLO)恢复色氨酸-2,3-双加氧酶2(tryptophan 2,3-dioxygenas 2,TDO2)介导的犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)异常代谢,进而改善小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的作用和部分机制,为ALLO治疗UC提供实验依据。方法构建葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的小鼠UC模型,随机分为对照组、模型组、ALLO低、中、高剂量组(10、20、40 mg·kg-1)以及阳性药物柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine,SASP)(200 mg·kg-1)组,记录小鼠体质量、疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分变化;HE染色观察结肠组织病理损伤程度;Western blot检测结肠组织TDO2蛋白表达;流式细胞术检测脾脏及肠系膜淋巴结巨噬细胞比例变化;ELISA检测结肠组织匀浆上清中TNF-α、IL-1β、IL-6促炎细胞因子水平;高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)检测结肠组织匀浆上清中色氨酸(tryptophan,Trp)和Kyn含量。结果与模型组相比,ALLO给药后,明显改善UC小鼠结肠组织病理损伤,降低脾脏及肠系膜淋巴结巨噬细胞比例,下调结肠组织匀浆上清TNF-α、IL-1β、IL-6促炎因子水平,抑制结肠组织TDO2活性(Kyn/Trp比值)和表达。结论ALLO可改善小鼠UC疾病表现,可能与其恢复TDO2介导的Kyn异常代谢有关。 展开更多
关键词 溃疡性结肠炎 别嘌呤醇 犬尿氨酸 色氨酸 色氨酸-2 3-双加氧酶2 自身免疫病
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过表达PP2Cm减轻阿托伐他汀诱导的胰岛素抵抗
2
作者 赵诗晗 唐才林 +3 位作者 陈宇 黄伟康 罗凤蓉 白雪 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第7期1273-1282,共10页
目的探讨蛋白磷酸酶2Cm(protein phosphatase 2Cm,PP2Cm)特异性过表达对阿托伐他汀(atorvastatin)诱导胰岛素抵抗的潜在作用及相关机制。方法饲养♂C57BL/6J小鼠、成纤维细胞生长因子21敲除小鼠(FGF21-KO)和野生型(WT)小鼠12周后建模。... 目的探讨蛋白磷酸酶2Cm(protein phosphatase 2Cm,PP2Cm)特异性过表达对阿托伐他汀(atorvastatin)诱导胰岛素抵抗的潜在作用及相关机制。方法饲养♂C57BL/6J小鼠、成纤维细胞生长因子21敲除小鼠(FGF21-KO)和野生型(WT)小鼠12周后建模。分为Atorvastatin组、Control组、Atorvastatin+PP2Cm OE组、FGF21-KO+vehicle组、FGF21-KO+PP2Cm OE组、WT+vehicle组、WT+PP2Cm OE组。在第4、8、12周监测小鼠体质量、空腹血糖、空腹胰岛素,进行腹腔葡萄糖耐量实验;运用qRT-PCR、Western blot、ELISA法,测定阿托伐他汀治疗后小鼠细胞、组织和血清中支链氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)浓度,BCAA分解代谢酶mRNA及蛋白表达水平;探究过表达PP2Cm对上述指标的影响,并对变化最明显的FGF21进行体内外实验验证。结果阿托伐他汀治疗诱导小鼠胰岛素抵抗,影响胰岛素、耐糖水平,使BCAA水平升高,而过表达PP2Cm可减轻以上变化。在Atorvastatin+PP2Cm OE组中,FGF21的mRNA、蛋白、浓度表达均上调。无论PP2Cm是否过表达,敲除FGF21均使BCAA、空腹胰岛素和血糖水平高于WT组。结论FGF21可能是PP2Cm参与调控阿托伐他汀诱导胰岛素抵抗的关键因子,过表达PP2Cm可通过调节FGF21减轻该抵抗。 展开更多
关键词 阿托伐他汀 胰岛素抵抗 支链氨基酸 蛋白磷酸酶2Cm 成纤维细胞生长因子21 支链-酮酸脱氢酶
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泛素连接酶和去泛素化酶在阿尔茨海默病中的作用研究
3
作者 王语晴 侯志涛 +2 位作者 李松哲 郝志华 陈晶 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第3期427-433,共7页
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以有毒蛋白质聚集和相关神经变性为特征的多因素疾病。AD以β-淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)和Tau蛋白的病理性沉积为特征,Aβ和Tau蛋白之间的相互作用能够进一步诱导神经炎症、线粒体自噬... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以有毒蛋白质聚集和相关神经变性为特征的多因素疾病。AD以β-淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)和Tau蛋白的病理性沉积为特征,Aβ和Tau蛋白之间的相互作用能够进一步诱导神经炎症、线粒体自噬障碍和内质网应激,加剧突触损伤及神经元死亡。神经元细胞对蛋白质错误折叠特别敏感,引起这些病理特征的原因之一可能是相关蛋白生成与降解的失衡。泛素/26S蛋白酶体系统(ubiquitin/26S proteasome system,UPS)能够识别神经系统中错误折叠或损伤的蛋白质,是真核细胞内蛋白质降解的主要途径之一。在UPS中,泛素化水平受到泛素连接酶(ubiquitin ligases,E3s)和去泛素化酶(deubiquitylases,DUBs)共同严格调控。该文综述了E3s和DUBs酶在AD发生发展中的作用及其机制,以期为AD的治疗提供新的研究策略。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 Β-淀粉样蛋白 TAU蛋白 泛素化 泛素连接酶 去泛素化酶
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组蛋白脱乙酰酶抑制剂在特发性肺纤维化治疗中的作用机制
4
作者 周佳 李龙 廖晶 《协和医学杂志》 北大核心 2025年第4期989-994,共6页
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病。近年来,随着对IPF病理机制的深入研究,越来越多的药物治疗靶点被发现。研究表明,表观遗传修饰失调可诱导慢性阻塞性肺疾病、哮喘、IPF等... 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病。近年来,随着对IPF病理机制的深入研究,越来越多的药物治疗靶点被发现。研究表明,表观遗传修饰失调可诱导慢性阻塞性肺疾病、哮喘、IPF等多种肺部疾病。组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)不仅在表观遗传修饰过程中发挥重要作用,也是IPF发病的关键介质。HDAC在肌成纤维细胞及肺泡上皮细胞中呈高表达,可调控肺部促炎症状态、促纤维化及促细胞凋亡相关基因的可遗传表达,在IPF发病过程中发挥重要作用。本文从上皮-间质转化、慢性肺部炎症反应、细胞凋亡、巨噬细胞极化等方面阐述HDAC抑制剂在IPF中的作用机制,旨在评估HDAC抑制剂作为IPF靶向治疗药物的可能性,并为相关研究提供参考和借鉴。 展开更多
关键词 特发性肺纤维化 组蛋白脱乙酰酶 上皮-间质转化 炎症反应 细胞凋亡
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基于AMPK/ACC/CPT1A信号通路探讨D-柠檬烯对原代肝细胞脂肪变性的作用机制
5
作者 任前军 李素 +5 位作者 陈雨晴 廖银英 梁春妮 方瑞超 刘旭东 赵晓芳 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第9期1665-1672,共8页
目的本研究旨在探讨D-柠檬烯(D-limonene)对小鼠原代肝细胞脂肪变性的影响及其潜在的作用机制。方法以油酸诱导小鼠原代肝细胞脂肪变性为模型,观察D-柠檬烯对小鼠原代肝细胞活力、细胞脂质含量及腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated prote... 目的本研究旨在探讨D-柠檬烯(D-limonene)对小鼠原代肝细胞脂肪变性的影响及其潜在的作用机制。方法以油酸诱导小鼠原代肝细胞脂肪变性为模型,观察D-柠檬烯对小鼠原代肝细胞活力、细胞脂质含量及腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl-CoA carboxylase 1,ACC1)、肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A,CPT1A)等蛋白表达的影响。结果低剂量的D-柠檬烯可有效增强小鼠原代肝细胞的活力。当浓度为300μmol·L^(-1)的油酸成功诱导小鼠原代肝细胞脂肪变性时,D-柠檬烯可降低细胞的脂质含量,且D-柠檬烯可上调细胞AMPK表达水平、下调细胞ACC1和脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FAS)的表达水平,进而促进CPT1A的过高表达。结论D-柠檬烯具有降低小鼠原代肝细胞脂质沉积的作用,其机制可能与激活AMPK、抑制ACC1和FAS、上调CPT1A等蛋白表达水平相关。 展开更多
关键词 柠檬烯 小鼠原代肝细胞 腺苷酸活化蛋白激酶 乙酰辅酶A羧化酶1 肉毒碱棕榈酰基转移酶1A
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滑膜细胞条件性敲除Grk2基因小鼠的构建和鉴定
6
作者 左书俊 王伟康 +4 位作者 谷金涛 郭富媛 郭昊周 韩陈陈 魏伟 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第6期1194-1199,共6页
目的构建滑膜细胞条件性敲除G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2,GRK2)基因小鼠并分析基因型,为研究GRK2在滑膜细胞中的功能提供动物模型。方法将Grk2^(flox/+)小鼠交配得到Grk2^(flox/flox)小鼠,Grk2^(flox/flox)... 目的构建滑膜细胞条件性敲除G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2,GRK2)基因小鼠并分析基因型,为研究GRK2在滑膜细胞中的功能提供动物模型。方法将Grk2^(flox/+)小鼠交配得到Grk2^(flox/flox)小鼠,Grk2^(flox/flox)和Col1a1-iCre^(+)小鼠交配,获得Grk2^(flox/+)Col1a1-iCre^(+)与Grk2^(flox/flox)小鼠交配,得到Grk2^(flox/flox) Col1a1-iCre^(+)为目的小鼠。提取DNA,PCR扩增,鉴定基因型;Western blot验证滑膜、肝脏和肾脏组织GRK2敲除效果;HE染色检测滑膜细胞条件性敲除Grk2对踝关节滑膜、肝脏和肾脏组织的影响;多重免疫荧光检测滑膜细胞GRK2表达。结果基因鉴定结果表明,Grk2^(flox/flox) Col1a1-iCre^(+)小鼠Flox和Col1a1-iCre基因型均符合要求;Western blot结果表明,Grk2^(flox/flox) Col1a1-iCre^(+)小鼠滑膜组织GRK2表达降低,肝脏和肾脏组织GRK2表达无明显变化;HE染色结果显示,Grk2^(flox/flox) Col1a1-iCre^(+)小鼠踝关节滑膜、肝脏和肾脏组织病理无明显改变;多重免疫荧光结果表明,Grk2^(flox/flox) Col1a1-iCre^(+)小鼠滑膜细胞GRK2表达降低。结论成功构建和鉴定滑膜细胞条件性敲除Grk2基因小鼠,为进一步研究GRK2在滑膜细胞相关疾病中的作用提供动物模型。 展开更多
关键词 G蛋白偶联受体激酶2 滑膜组织 滑膜细胞 Cre-loxP系统 CRISPR/Cas9 条件性敲除小鼠
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烯醇化酶ENO1调控AML细胞铁死亡易感性的研究
7
作者 万佳琦 李月 +1 位作者 杨欣彤 彭洪薇 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第9期1711-1719,共9页
目的探究ENO1在FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase,FLT3)突变阳性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)中的表达情况及其对预后的影响,并评估ENO1对FLT3抑制剂抗肿瘤作用的影响。方法通过分析TCGA和GEO数据库中的数据,... 目的探究ENO1在FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase,FLT3)突变阳性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)中的表达情况及其对预后的影响,并评估ENO1对FLT3抑制剂抗肿瘤作用的影响。方法通过分析TCGA和GEO数据库中的数据,比较ENO1在多种肿瘤及正常组织中的表达差异。利用AML细胞系MOLM13构建ENO1敲减株,通过CCK-8实验、流式细胞术、药物协同实验、转录组测序及脂质过氧化物和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平检测等方法,评估ENO1对AML细胞增殖、凋亡及药物敏感性的影响。结果ENO1在FLT3激酶内部串联重复突变(FLT3 internal tandem duplication mutation,FLT3-ITD)阳性AML患者中的表达水平明显升高,且与不良预后相关。敲减ENO1明显抑制AML细胞增殖,并诱导细胞凋亡。抑制ENO1可明显增加AML细胞对FLT3抑制剂的化疗敏感性。转录组测序分析揭示ENO1敲减后NADPH氧化酶相关通路基因表达差异,且ENO1与谷胱甘肽过氧化物4(glutathione peroxidase 4,GPX4)表达正相关。抑制ENO1明显增加FLT3抑制剂诱导的脂质过氧化物和ROS水平。结论ENO1的高表达与FLT3(+)AML的不良预后明显相关。抑制ENO1可通过调控AML细胞的抗氧化防御能力,增强FLT3抑制剂的抗肿瘤作用,为FLT3/ITD(+)AML的治疗提供了新的靶点及治疗策略。 展开更多
关键词 烯醇化酶 急性髓系白血病 FLT3 铁死亡 索拉非尼 奎扎替尼
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注射用尤瑞克林致血压升高伴寒战1例
8
作者 王柯欣 石二霞 周忠艳 《医药导报》 北大核心 2025年第10期1678-1680,共3页
目的介绍1例注射用尤瑞克林(HUK)致血压升高伴寒战的病例。方法回顾性分析1例尤瑞克林致血压升高伴寒战患者的诊疗过程,进行药品不良反应(ADR)相关性分析;检索中国知网、维普数据库、PubMed、Web of Science等数据库,对尤瑞克林相关ADR... 目的介绍1例注射用尤瑞克林(HUK)致血压升高伴寒战的病例。方法回顾性分析1例尤瑞克林致血压升高伴寒战患者的诊疗过程,进行药品不良反应(ADR)相关性分析;检索中国知网、维普数据库、PubMed、Web of Science等数据库,对尤瑞克林相关ADR病例报道进行分析。结果该患者在使用尤瑞克林期间突发血压骤升伴全身寒战大汗,停药后该不良反应逐渐缓解。经Naranjo’s不良反应评估量表评估并根据中国药品不良反应评价判断,尤瑞克林与血压升高伴寒战的关联性均为“很可能有关”。结论血压升高为尤瑞克林较罕见的不良反应,用药过程中需积极监测患者血压情况,一旦患者出现血压波动、全身寒战、精神异常等症状,临床应及时判断、停药,以保障患者用药安全。 展开更多
关键词 注射用尤瑞克林 血压升高 寒战 药品不良反应
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曲古抑菌素A通过重塑CD4^(+)T细胞免疫稳态缓解大肠杆菌感染性炎症
9
作者 夏雨 余静 +3 位作者 陈代琦 刘国昌 王韵 严军 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第21期2591-2601,共11页
目的探讨曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)调控CD4^(+)T细胞亚群在大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)感染性炎症中的作用。方法采用完全随机设计,将8周龄、雄性小鼠(体质量22~25 g)分为(n=16):对照组(DMSO组)、感染组(DMSO+E.coli组)... 目的探讨曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)调控CD4^(+)T细胞亚群在大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)感染性炎症中的作用。方法采用完全随机设计,将8周龄、雄性小鼠(体质量22~25 g)分为(n=16):对照组(DMSO组)、感染组(DMSO+E.coli组)及干预组(E.coli+TSA组),其中E.coli+TSA组根据TSA不同浓度分为2.5、5.0、10.0 mg/kg 3个亚组。腹腔注射3×10^(8) CFU/mL E.coli,构建感染模型,并在TSA干预不同时间点(12、24、48、96 h)取材。通过生存率观察、体质量监测、小肠组织病理染色、ELISA、转录组测序、流式细胞术以及RT-qPCR等手段,评估TSA对E.coli感染性炎症的疗效及与CD4^(+)T细胞亚群的关系。结果与DMSO+E.coli组相比,5.0 mg/kg TSA可显著提高感染小鼠的生存率,抑制体质量下降,改善小肠病理损伤,降低感染24 h小鼠血清中肿瘤坏死因子-α水平(P<0.0001),提升白细胞介素-10水平(P<0.05)。转录组结果表明5.0 mg/kg TSA干预24 h后可以影响调控FoxO、Th17、Th1/2等T细胞分化的信号通路,同时流式细胞术和RT-qPCR结果显示相较于DMSO+E.coli组,5.0 mg/kg TSA能下调感染96 h后小鼠Th17细胞标志分子RORγt表达,同时明显上调Treg细胞标志分子Foxp3表达(P<0.05)。结论TSA可能是通过调控CD4^(+)T细胞朝向Treg亚群分化同时抑制其向Th17亚群分化,从而抑制促炎因子释放来缓解细菌感染性炎症疾病。 展开更多
关键词 曲古抑菌素A CD4^(+)T细胞 大肠杆菌 感染性炎症
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选择性磷酸二酯酶抑制剂防治炎症性肠病的作用机制研究进展
10
作者 高娜 王雨 +2 位作者 刘振华 杨为民 肖创 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第10期1813-1817,共5页
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一类常见的消化系统疾病,其发病率逐年增加,病理机制尚未完全阐明,缺乏理想有效的治愈方法。磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)通过调节细胞内cAMP/cGMP水平介导下游信号通路参与多种病... 炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一类常见的消化系统疾病,其发病率逐年增加,病理机制尚未完全阐明,缺乏理想有效的治愈方法。磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)通过调节细胞内cAMP/cGMP水平介导下游信号通路参与多种病理生理进程。近年来,PDE抑制剂在IBD治疗中的潜在疗效逐渐受到关注。该文对选择性PDE亚型抑制剂防治IBD的药理作用和机制进行综述,为IBD防治药物的研究提供参考。 展开更多
关键词 炎症性肠病 磷酸二酯酶抑制剂 环磷酸腺苷 环磷酸鸟苷 炎症反应 氧化应激 分子机制
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抗癌靶点PARP7及其抑制剂研究进展
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作者 赵桢煜 卢小路 李健 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第4期620-625,共6页
PARP7是一种属于PARP家族的单-ADP核糖转移酶,其作用为催化ADP核糖从NAD+转移到自身和其他底物蛋白的特定氨基酸。PARP7在许多肿瘤中过度活跃,可干预干扰素信号通路使癌细胞实现免疫逃逸。通过抑制PARP7可恢复肿瘤细胞中IFN-β表达,从... PARP7是一种属于PARP家族的单-ADP核糖转移酶,其作用为催化ADP核糖从NAD+转移到自身和其他底物蛋白的特定氨基酸。PARP7在许多肿瘤中过度活跃,可干预干扰素信号通路使癌细胞实现免疫逃逸。通过抑制PARP7可恢复肿瘤细胞中IFN-β表达,从而激活T细胞介导的体内抗肿瘤免疫,因此PARP7被认为是癌症治疗新的免疫调节靶点。目前,仅有1个PARP7选择性抑制剂RBN-2397进入临床Ⅰ期研究。该文重点介绍PARP7的结构、生物学功能、PARP7与癌症发生的关联性及PARP7相关抑制剂研究进展进行综述,以期为PARP7新型抑制剂的研发以及RBN-2397的结构优化提供理论基础和新思路。 展开更多
关键词 PARPs PARP7 monoPARPs IFN-1 抗癌靶点 PARP7小分子抑制剂
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汉防己乙素衍生物LYY-32对Bloom综合征解旋酶生物学特性的影响
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作者 张望明 冯勤颖 +6 位作者 宋晓钰 周信忠 陆娟 谢菀卿 赖智文 潘卫东 刘杰麟 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第9期1680-1686,共7页
目的研究汉防己乙素衍生物LYY-32对BLM 642-1290 DNA解旋酶生物学特性的影响,为进一步对其进行抗肿瘤活性研究奠定基础。方法采用荧光偏振法、孔雀绿-磷钼酸铵比色法、荧光素标记DNA的凝胶电泳实验研究汉防己乙素衍生物LYY-32对BLM 642-... 目的研究汉防己乙素衍生物LYY-32对BLM 642-1290 DNA解旋酶生物学特性的影响,为进一步对其进行抗肿瘤活性研究奠定基础。方法采用荧光偏振法、孔雀绿-磷钼酸铵比色法、荧光素标记DNA的凝胶电泳实验研究汉防己乙素衍生物LYY-32对BLM 642-1290 DNA解旋酶DNA结合活性、ATPase活性、解链活性的影响,采用荧光显微镜延时拍摄技术研究LYY-32对细胞内DNA解旋酶解链活性的影响,采用紫外吸收光谱法研究LYY-32对BLM 642-1290 DNA解旋酶构象的影响。结果10μmol·L^(-1)的LYY-32对dsDNA与BLM 642-1290 DNA解旋酶结合的抑制率为53.17%,5μmol·L^(-1)的LYY-32对ssDNA与BLM 642-1290 DNA解旋酶结合的抑制率为88.49%;50μmol·L^(-1)的LYY-32对BLM 642-1290 DNA解旋酶的ATPase活性抑制率为89.3%;LYY-32>5μmol·L^(-1)时,其对BLM 642-1290 DNA解旋酶解链活性的抑制率为100%;LYY-32亦能显著抑制C2C12细胞内DNA解旋酶的解链活性;LYY-32对BLM 642-1290 DNA解旋酶构象没有影响。结论汉防己乙素衍生物LYY-32可以显著抑制BLM 642-1290 DNA解旋酶的DNA结合活性、ATPase活性、解链活性。 展开更多
关键词 BLM DNA解旋酶 汉防己乙素衍生物 结合活性 ATPASE活性 解链活性 荧光偏振
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基于粪菌移植探讨肠道菌群雌激素代谢功能与肝纤维化相关性
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作者 潘娜 戚雪平 +5 位作者 盛慧洁 吕晓玉 高璐瑶 陈浩洋 尹艳艳 王佳佳 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第8期1508-1516,共9页
目的通过粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)研究肠道菌群雌激素代谢功能与肝纤维化疾病表型、差异肠道菌属的相关性。方法C57BL/6J雄鼠分为正常组(Control-M)、肝纤维化模型组(Model)、FMT-1组(肝纤维化雄鼠粪菌移植正常... 目的通过粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)研究肠道菌群雌激素代谢功能与肝纤维化疾病表型、差异肠道菌属的相关性。方法C57BL/6J雄鼠分为正常组(Control-M)、肝纤维化模型组(Model)、FMT-1组(肝纤维化雄鼠粪菌移植正常鼠)、FMT-2组(正常雌鼠粪菌移植造模鼠)。Model组以高脂高糖联合低剂量CCl_(4)诱导造模16周;FMT组以混合抗菌液破坏菌群后给予相应粪菌液,FMT-2组与Model组同步造模。生化法检测肝功能(ALT、AST);ELISA法检测肝组织炎症(IL-1α、IL-6);HE、Masson法检测肝脏病理;Western blot法检测纤维化指标α-SMA、collagenⅠ及雌激素受体ERα、ERβ、GPER;双抗体夹心法检测肠道菌群雌激素代谢酶β-glucuronidase、β-glucosidase;16S rDNA法检测肠道菌群;Pearson法作雌激素代谢酶、雌激素受体与疾病表型、疾病相关差异菌属相关性分析。结果Model组较Control-M组肝功能、炎症及纤维化指标明显升高,FMT-2组则较Model组明显下降;Model组肠道菌群雌激素代谢酶较Control-M组明显增多,FMT-2组则较Model组明显减少;Model组较Control-M组ERβ、GPER明显上升,ERα明显下降,FMT-2组则较Model组ERβ、GPER明显下降,ERα明显上升;FMT-2组提高了由造模降低的肠菌丰富度和多样性;雌激素代谢酶、雌激素受体ERβ及GPER与疾病表型均呈正相关,ERα则相反;雌激素代谢酶与Allobaculum、Ruminococcus、Alistipes等呈正相关,与Akkermansia、Lactobacillus、Prevotella等呈负相关。结论雌鼠FMT可缓解雄鼠肝纤维化病情,该作用与改善肠道菌群雌激素代谢功能有关。 展开更多
关键词 肝纤维化 肠道菌群 粪菌移植 雌激素受体 雌激素代谢酶 相关性分析
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糖基化神经酰胺相关代谢酶与动脉粥样硬化
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作者 谭欣 魏强 +1 位作者 廖园红 陆景坤 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第6期1005-1010,共6页
动脉粥样硬化是一种涉及脂质代谢异常和炎症反应的动脉病变,是许多心脑血管疾病的始动因素。糖基化神经酰胺是指神经酰胺分子上附加了糖基化基团的衍生物,其不仅影响细胞膜的结构完整性,还调控细胞凋亡、炎症及脂质代谢,糖基化神经酰胺... 动脉粥样硬化是一种涉及脂质代谢异常和炎症反应的动脉病变,是许多心脑血管疾病的始动因素。糖基化神经酰胺是指神经酰胺分子上附加了糖基化基团的衍生物,其不仅影响细胞膜的结构完整性,还调控细胞凋亡、炎症及脂质代谢,糖基化神经酰胺代谢紊乱与动脉粥样硬化发生、发展密切相关。该文主要探讨了糖基化神经酰胺相关的代谢酶——葡萄糖神经酰胺合成酶、葡萄糖脑苷酶、乳糖神经酰胺合成酶、半乳糖苷酶等在动脉粥样硬化中的具体功能,以及其对动脉粥样硬化发展的影响。同时,该文综述了这些代谢酶的靶向治疗策略、相关药物开发及在动脉粥样硬化防治中的重大潜力。 展开更多
关键词 糖基化神经酰胺 动脉粥样硬化 葡萄糖神经酰胺合成酶 葡萄糖脑苷酶 乳糖神经酰胺合成酶 半乳糖苷酶
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氧戊二酸脱氢酶L调控肾小管上皮细胞线粒体代谢重编程缓解肾纤维化
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作者 杨应现 黄英辉 赵景宏 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第11期1145-1154,共10页
目的探究氧戊二酸脱氢酶L(oxoglutarate dehydrogenase-L,OGDHL)在肾纤维化中的作用及其机制。方法采用随机数字表法将12只雄性野生型C57BL/6J小鼠(8周龄,体质量约25 g)分为对照组与单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO... 目的探究氧戊二酸脱氢酶L(oxoglutarate dehydrogenase-L,OGDHL)在肾纤维化中的作用及其机制。方法采用随机数字表法将12只雄性野生型C57BL/6J小鼠(8周龄,体质量约25 g)分为对照组与单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)组(n=6),通过UUO建立小鼠肾纤维化模型。采用苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色、免疫荧光染色、免疫组织化学染色、Masson染色检测模型的纤维化程度;培养人近端小管上皮细胞系-2(human kidney-2 proximal tubule cell line,HK-2),分为对照质粒空载体组(Vector组)、过表达OGDHL组(OGDHL OE组)、TGF-β1+对照质粒空载体组(TGF-β1+Vector组)、TGF-β1+过表达OGDHL组(TGF-β1+OGDHL OE组)4组,通过透射电镜观察线粒体形态;通过RT-qPCR、Western blot、免疫荧光染色检测OGDHL及线粒体代谢相关基因的表达水平,并通过试剂盒检测三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平,通过安捷伦Seahorse细胞代谢分析仪检测氧耗率(oxygen consumption rate,OCR)、细胞外酸化率(extracellular acidification rate,ECAR)等线粒体代谢相关指标。结果UUO术后肾脏肾皮质明显变薄、肾积水显著。HE染色显示肾小管萎缩、管腔扩大;免疫荧光、免疫组织化学染色、Masson染色显示纤维化明显。肾纤维化时,肾脏OGDHL的表达在mRNA水平下降82.9%(P<0.001),在蛋白水平下降81.9%(P<0.001)。线粒体ATP生成减少(0.970±0.151)μmol/L(P<0.01),线粒体结构损伤,最大呼吸能力降低(25.260±1.920)pmol/min(P<0.001),脂肪酸氧化相关基因下降50.2%(P<0.05),糖酵解增强,ECAR上升,糖酵解相关基因上升为对照组的2.5倍(P<0.05)。OGDHL过表达后线粒体形态学损伤显著改善,ATP生成增加(0.980±0.090)μmol/L(P<0.001),能量代谢障碍显著缓解,肾纤维化明显减轻(P<0.05)。结论OGDHL调控线粒体代谢重编程从而缓解肾小管上皮细胞的纤维化,提示OGDHL可能成为肾纤维化治疗的新靶点。 展开更多
关键词 肾纤维化 氧戊二酸脱氢酶L 线粒体代谢重编程 肾小管上皮细胞
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裙带菜多糖抑制肝癌细胞增殖和迁移的机制 被引量：3
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作者 刘伟萍 陈建芬 +2 位作者 安金琪 罗艺 刘凤斌 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第4期670-678,共9页
目的探讨裙带菜多糖(sulfated polysaccharide from Undaria pinnatifida,SPUP)对肝癌细胞增殖、迁移的影响及潜在机制。方法MTT和克隆形成实验检测SPUP对肝癌细胞HepG2、SMMC-7721增殖的影响;Hoechst 33258染色和Western blot法检测SPU... 目的探讨裙带菜多糖(sulfated polysaccharide from Undaria pinnatifida,SPUP)对肝癌细胞增殖、迁移的影响及潜在机制。方法MTT和克隆形成实验检测SPUP对肝癌细胞HepG2、SMMC-7721增殖的影响;Hoechst 33258染色和Western blot法检测SPUP干预后对HepG2、SMMC-7721细胞凋亡的影响;Transwell和划痕法检测HepG2、SMMC-7721细胞的迁移和侵袭;免疫荧光和Western blot法检测SPUP对肝癌细胞自噬、上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2)、MMP-9蛋白的影响。结果SPUP对HepG2、SMMC-7721细胞有短期和长期的抑制增殖作用,对正常肝细胞L-02无明显抑制作用,SPUP可促进两种肝癌细胞凋亡和自噬水平。同时,SPUP可以抑制肝癌细胞的迁移侵袭能力,降低EMT和MMPs水平。结论SPUP通过促进凋亡和自噬、抑制EMT和MMPs,进而抑制肝癌细胞的增殖和迁移。 展开更多
关键词 裙带菜多糖 肝细胞癌 增殖 自噬 凋亡 侵袭迁移 上皮间质转化 基质金属蛋白酶
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二肽基肽酶4的多功能性及相关药物靶点作用机制的研究进展 被引量：1
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作者 汪磊 杨智荟 +5 位作者 郑洋 张瑛 赵铁建 罗伟生 梁天坚 王佳慧 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第12期2212-2217,共6页
二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP4)是丝氨酸膜固定的外肽酶,在人体的多项生理或病理活动过程中发挥重要调控作用。DPP4不仅作为转录因子调控下游靶基因的转录和表达,还能作为不依赖于转录的调节因子,通过蛋白间的相互作用,发挥... 二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4,DPP4)是丝氨酸膜固定的外肽酶,在人体的多项生理或病理活动过程中发挥重要调控作用。DPP4不仅作为转录因子调控下游靶基因的转录和表达,还能作为不依赖于转录的调节因子,通过蛋白间的相互作用,发挥其调控作用。在目前研究中,DPP4与多种疾病密切相关,并且已发现多种具有潜在靶向DPP4的物质。该文主要综述了DPP4在调节机体能量代谢、炎症、组织修复和癌变等多个方面的多功能性。同时,以慢性肝病的病理发展过程为基础,还综述了DPP4体外抑制剂的筛选以及其在调控慢性肝病方面的研究进展。 展开更多
关键词 二肽基肽酶4 药物靶点 炎症反应 组织修复 能量代谢 慢性肝病
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人常见肝UGTs活性与抑制体外评价体系的建立与验证
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作者 张静 李航 +1 位作者 张雪侠 刘帅兵 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第10期1990-1996,共7页
目的 本研究旨在建立一种可靠的体外评价体系,用于评估人肝UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性及药物对人肝UGTs的抑制作用,并验证该体系的准确性和稳定性。方法 选择了人肝微粒体UGTs酶6种主要亚型的6个探针底物,在优化的温孵条件下通过测定其... 目的 本研究旨在建立一种可靠的体外评价体系,用于评估人肝UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性及药物对人肝UGTs的抑制作用,并验证该体系的准确性和稳定性。方法 选择了人肝微粒体UGTs酶6种主要亚型的6个探针底物,在优化的温孵条件下通过测定其代谢产物生成反映人肝微粒体UGTs酶的活性,代谢产物浓度测定利用经过确证的液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)进行。同时应用已知抑制剂对所建立的温孵体系进行验证。结果 建立的LC-MS/MS分析方法符合生物分析要求;在本实验温孵体系下,已知的UGT抑制剂均表现出明显的抑制作用。结论 该研究成功建立了一种准确可靠的体外评价体系,该方法可应用于评估药物对UGTs酶的体外抑制作用,该研究可为药物研发和临床合理用药提供重要指导。 展开更多
关键词 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 人肝微粒体 探针底物法 抑制作用 液相色谱-串联质谱 药物相互作用
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社区居民长期服用质子泵抑制剂和处方精简的现状及影响因素研究
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作者 荆冠宁 邹颖 +5 位作者 禚小琪 时司晏 宋应柳 姚弥 迟春花 李俊霞 《中国全科医学》 CAS 北大核心 2024年第19期2344-2351,共8页
背景质子泵抑制剂(PPI)长期服用的潜在风险和潜在不合理用药问题逐渐得到重视。PPI处方精简已得到广泛认同,我国社区居民中长期服用PPI的情况及进行PPI处方精简的意愿尚不明确。目的了解社区居民长期服用PPI及PPI处方精简的现状,探讨其... 背景质子泵抑制剂(PPI)长期服用的潜在风险和潜在不合理用药问题逐渐得到重视。PPI处方精简已得到广泛认同,我国社区居民中长期服用PPI的情况及进行PPI处方精简的意愿尚不明确。目的了解社区居民长期服用PPI及PPI处方精简的现状,探讨其影响因素并提出改进措施。方法于2018年4月—2020年1月对在北京市西城区什刹海社区卫生服务中心就诊长期服用PPI的389例居民进行调查,通过社区电子健康信息系统和电话问卷调查收集居民一般情况、PPI使用情况、是否同时使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)和/或抗血小板药物、合并慢性疾病情况、用药数量、是否可开展PPI精简处方、多重用药情况等。通过电话问卷调查2020年6—12月仍长期服用PPI的92例居民对PPI长期服用的认知和处方精简态度。对可开展处方精简居民连续服用PPI时间>6个月的影响因素采用多因素Logistic回归分析。结果本次调查排除拒绝回答或无法联系、未连续服用PPI的患者后,最终318例长期服用PPI的居民纳入研究,平均年龄(63.9±12.5)岁,女性占61.0%,合并慢性疾病的数量平均为(3.3±1.4)种,用药数量平均为(6.1±3.3)种。可开展PPI处方精简的居民231例(72.6%)。PPI的处方指征中预防NSAIDs和抗血小板药物消化道损伤最多[202例(63.5%)]。多因素Logistic回归分析显示:居民的年龄(OR=1.044,95%CI=1.016~1.073)、用药数量(OR=1.175,95%CI=1.009~1.376)是连续服用PPI>6个月的影响因素(P<0.05)。2020年6—12月仍长期服用PPI且可开展处方精简的居民中82.6%(76/92)知晓药物使用适应证,70.7%(65/92)不了解长期服用PPI的潜在不良反应,71.7%(66/92)的愿意在全科医生的帮助下精简PPI处方,对于处方精简的主要担心是症状反复。结论社区卫生服务机构长期服用PPI居民的年龄较大、女性居多,多重用药比例高;应关注年龄大、用药数量较多居民使用PPI药物的情况,需加强对PPI长期服用潜在风险的宣教;长期服用PPI的居民对PPI处方精简的态度积极,但需加强对PPI长期用药管理。 展开更多
关键词 质子泵抑制剂 长期服用 处方精简 电话问卷调查 社区卫生服务 影响因素分析
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肝星状细胞特异性Grk2基因敲除小鼠模型的制备及鉴定 被引量：3
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作者 王语涵 许雅萍 +6 位作者 李南 陈婷婷 李玲 高萍萍 王华 魏伟 孙妩弋 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第1期189-194,共6页
目的利用Cre-loxP基因敲除技术建立肝星状细胞特异性G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2,GRK2)基因敲除小鼠模型,为研究GRK2在肝星状细胞中的生物学功能提供动物模型基础。方法将loxP标记的Grk2基因小鼠(Grk2^(fl/... 目的利用Cre-loxP基因敲除技术建立肝星状细胞特异性G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2,GRK2)基因敲除小鼠模型,为研究GRK2在肝星状细胞中的生物学功能提供动物模型基础。方法将loxP标记的Grk2基因小鼠(Grk2^(fl/fl))和Lrat-Cre工具鼠进行多次繁殖,建立肝星状细胞特异性Grk2基因敲除(Grk2^(ΔHSC))小鼠模型。观察和分析小鼠的生长繁殖情况;通过PCR反应鉴定flox和Cre基因型;免疫荧光双染检测肝星状细胞中GRK2表达;Western blot检测小鼠肝星状细胞及肺、脾、肾脏、心脏组织中GRK2蛋白表达;HE染色观察肝脏及肺、脾、心脏、肾脏组织学形态。结果成功鉴定Grk2^(ΔHSC)小鼠基因型;两组小鼠体质量、繁殖能力无明显差异;免疫荧光双染及Western blot结果表明,Grk2^(ΔHSC)小鼠的肝星状细胞中GRK2蛋白水平明显低于对照组小鼠,Grk2^(ΔHSC)小鼠肺、脾、肾脏和心脏组织中GRK2蛋白表达与对照组相比无明显变化;HE染色结果显示,Grk2^(ΔHSC)小鼠肝脏及主要组织结构与Grk2^(fl/fl)相比差异无显著性,可用于后续研究。结论本研究应用Cre-loxP技术成功构建了肝星状细胞特异性Grk2基因敲除小鼠,为进一步研究GRK2在肝脏中的作用提供了优良工具。 展开更多
关键词 G蛋白偶联受体激酶2 Cre-loxP重组酶系统 细胞特异性敲除 肝星状细胞 基因鉴定 繁育
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