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人工智能与药物发现:基于全球合作网络与研究主题演变的深度分析
1
作者 张巍巍 刘颖 管同 《医药导报》 北大核心 2026年第2期331-338,共8页
目的通过挖掘人工智能在药物发现中的应用情报,综合分析全球合作网络与最新研究重点布局。旨在为我国人工智能药物研发提供参考。方法分析PubMed和Embase数据库中1985-2024年人工智能药物发现相关研究论文,揭示全球合作网络,挖掘该领域... 目的通过挖掘人工智能在药物发现中的应用情报,综合分析全球合作网络与最新研究重点布局。旨在为我国人工智能药物研发提供参考。方法分析PubMed和Embase数据库中1985-2024年人工智能药物发现相关研究论文,揭示全球合作网络,挖掘该领域研究主题演变历程,在此基础上深入探究2020年以来人工智能药物发现领域的研究重点。结果人工智能技术应用于药物发现领域的前十年主要集中在结构活性关系研究。随着技术的进步逐渐向分子对接、药物靶点相互作用预测、生物信息学等方向演变。2020年后研究重点集中在蛋白质深度生成模型、分子特征预测、药物靶点相互作用预测、分子设计、评分函数以及药物再利用等方面。结论全球相关研究的重点已经从配体发现开始逐步向药物实际临床应用相关问题深入。 展开更多
关键词 人工智能 药物发现 药物靶点相互作用 分子模型 分子对接模拟 分子属性预测
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2020-2024年:解锁“老药新用”新趋势与新策略
2
作者 陈方溯 杨俊杰 +5 位作者 杜佳玉 黄诗淼 张宇轩 尤启冬 王磊 张秋月 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第1期11-18,共8页
创新药物研究和开发已经取得显著进展,但漫长的研发周期和高失败率成为其有待突破的瓶颈。老药新用作为克服该障碍的战略路径,通过发掘已获批药物的新适应证,近年来在基础研究和临床转化方面发展迅速。该策略依托丰富的药物库资源,确证... 创新药物研究和开发已经取得显著进展,但漫长的研发周期和高失败率成为其有待突破的瓶颈。老药新用作为克服该障碍的战略路径,通过发掘已获批药物的新适应证,近年来在基础研究和临床转化方面发展迅速。该策略依托丰富的药物库资源,确证的安全性、高研发效率和低成本等核心优势,成为优化药物研发流程的重要方向。本综述系统梳理了近五年获批临床应用的老药新用案例,归纳出以靶点、通路、药物相似性、用药后表型及临床不良反应为核心策略的老药新用研究思路,以期为老药新用提供策略性指导。 展开更多
关键词 老药新用 药物研发策略 新适应证 研究进展
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mRNA展示技术高通量筛选环肽药物的研究进展
3
作者 王爽 朱雪 +3 位作者 方晶 薛岩 黄志洪 王柯 《遗传》 北大核心 2026年第4期345-354,共10页
环肽作为突破传统药物开发“难以成药”靶点的重要分子形式,凭借其独特的构象约束特性,成功弥补了小分子药物与生物制剂的治疗间隙。尽管早期环肽的发现依赖于天然产物的挖掘,但是展示技术的出现将库容量提升至10^(15),加速了全新环肽... 环肽作为突破传统药物开发“难以成药”靶点的重要分子形式,凭借其独特的构象约束特性,成功弥补了小分子药物与生物制剂的治疗间隙。尽管早期环肽的发现依赖于天然产物的挖掘,但是展示技术的出现将库容量提升至10^(15),加速了全新环肽药物的研发。mRNA展示技术作为一种基因型(mRNA)与表型(蛋白质)融合的体外多肽/蛋白质筛选技术,可在一次实验中筛选数万亿蛋白质变体以实现所需功能。近年来,随着利用mRNA展示技术筛选出的多肽药物进入临床研发阶段,从头开始的环肽药物发现领域逐渐走向成熟。本文对mRNA展示技术的原理、特点以及其在环肽药物研发过程中的应用展开综述,以期为推动基于mRNA展示技术的原创性环肽药物发现提供新的思路和策略借鉴。 展开更多
关键词 mRNA展示技术 体外筛选 环肽药物 多肽文库
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棕榈酰基转移酶在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展
4
作者 宋亚丽 张承玉 +1 位作者 李继森 刘舒雨 《厦门大学学报(自然科学版)》 北大核心 2026年第1期29-41,共13页
[背景]棕榈酰化是一种常见的蛋白翻译后修饰,主要分为S-棕榈酰化、N-棕榈酰化和O-棕榈酰化,其中S-棕榈酰化最为常见.负责催化S-棕榈酰化的棕榈酰基转移酶(PAT)存在共同的催化结构域DHHC(Asp-His-His-Cys)而被称为DHHC-PAT,简称DHHC.人类... [背景]棕榈酰化是一种常见的蛋白翻译后修饰,主要分为S-棕榈酰化、N-棕榈酰化和O-棕榈酰化,其中S-棕榈酰化最为常见.负责催化S-棕榈酰化的棕榈酰基转移酶(PAT)存在共同的催化结构域DHHC(Asp-His-His-Cys)而被称为DHHC-PAT,简称DHHC.人类DHHC家族有23个成员,与多种肿瘤的发生发展密切相关.自1979年首次报道,直到2018年DHHC20蛋白晶体结构被解析,其研究才取得突破性进展.[进展]本文首先概述了DHHC的作用机制,其催化的蛋白质翻译后修饰对细胞各种生理活动的影响,进而导致的癌细胞增殖、生长、免疫逃逸等;接着列举了DHHC调控的癌症相关通路及DHHC在不同癌症中的作用机制;最后阐述了近年来DHHC抑制剂的研发状况.[展望]目前多项研究表明DHHC抑制剂在抑制癌细胞生长、诱导癌细胞凋亡等方面具有显著效果.本文通过综述DHHC抑制剂在癌症靶向治疗中的作用机制、研究现状,分析了其面临的挑战与未来发展前景,旨在为癌症靶向治疗提供新的思路与策略. 展开更多
关键词 棕榈酰基转移酶抑制剂 S-棕榈酰化 DHHC(Asp-His-His-Cys) 癌症
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表观遗传甲基化酶EZH2双功能小分子抑制剂的研究进展
5
作者 朱大潜 喻振韩 文石军 《厦门大学学报(自然科学版)》 北大核心 2026年第1期16-28,共13页
[背景]肿瘤是一种严重威胁人类健康的恶性疾病,急需新的抗肿瘤药物和治疗策略.Zeste增强子同源物2(EZH2)作为表观遗传甲基化酶,能够三甲基化H3K27,抑制基因表达.EZH2在多数恶性肿瘤中过表达或发生获得性突变,针对EZH2研发的抑制剂已被... [背景]肿瘤是一种严重威胁人类健康的恶性疾病,急需新的抗肿瘤药物和治疗策略.Zeste增强子同源物2(EZH2)作为表观遗传甲基化酶,能够三甲基化H3K27,抑制基因表达.EZH2在多数恶性肿瘤中过表达或发生获得性突变,针对EZH2研发的抑制剂已被报道具有抗肿瘤效果.然而EZH2抑制剂仍存在一定局限性,例如杀伤细胞能力不强,仅对血液肿瘤有治疗效果,而实体瘤肿瘤则具有耐药性.[进展]当前研究的EZH2双功能抑制剂不仅干预EZH2甲基转移酶活性,还通过靶向另一靶点蛋白(BRD4、G9a、HSP90、HDAC、LSD1、PARP和HIF-1)来协同增强抗肿瘤效果.此外,具有特殊双功能的EZH2蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)分子也可以同时抑制目标蛋白EZH2与亲和E3泛素连接酶来达到更好的治疗效果.与常用药物组合相比,双功能药物具有避免不良药物-药物相互作用、优化药代动力学特性以及减少急性或延迟毒性等优势.本文主要综述近5年来EZH2双功能小分子抑制剂的研究进展,分析这些双功能抑制剂提高抗肿瘤范围和效果的作用机制.[展望]未来的研究可以进一步优化双功能抑制剂的选择性、探索新型靶点组合以及推动临床转化.EZH2双功能抑制剂有望为癌症患者提供更高效的治疗方案,显著改善患者的生存期和生活质量. 展开更多
关键词 表观遗传 Zeste增强子同源物2(EZH2) 双功能小分子抑制剂 抗肿瘤 耐药
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基于蛋白酶结构的抗病毒药物研究进展
6
作者 王婧 陈嘉馨 +1 位作者 张源元 尚鲁庆 《厦门大学学报(自然科学版)》 北大核心 2026年第1期1-15,共15页
[背景]蛋白酶在病毒生命周期中扮演着关键角色,参与病毒的复制、组装和成熟等过程,是抗病毒药物的重要靶点.随着对病毒蛋白酶结构和功能的深入研究,其抑制剂、蛋白水解靶向嵌合体等已成为抗病毒药物研发的重要方向.[进展]结构生物学和... [背景]蛋白酶在病毒生命周期中扮演着关键角色,参与病毒的复制、组装和成熟等过程,是抗病毒药物的重要靶点.随着对病毒蛋白酶结构和功能的深入研究,其抑制剂、蛋白水解靶向嵌合体等已成为抗病毒药物研发的重要方向.[进展]结构生物学和药物化学技术飞速发展,多种病毒蛋白酶抑制剂的研究取得显著进展.本文总结新型冠状病毒、肠道病毒71型、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒这几种致病病毒蛋白酶的结构功能特点与抑制剂设计的研究进展,讨论针对蛋白酶药物设计的策略.[展望]基于蛋白酶结构的抗病毒药物研发前景广阔,但同时也面临诸多挑战.病毒易发生变异、蛋白酶的三维结构解析困难等问题增加了研发有效抗病毒药物的难度,人工智能技术或能为这些挑战带来机遇. 展开更多
关键词 病毒蛋白酶 蛋白酶抑制剂 抗病毒药物研发 人工智能
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Asundexian衍生物的设计、合成及活性评价
7
作者 吴杰 朱华超 +1 位作者 王鑫浩 宫平 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第2期196-205,共10页
凝血因子XIa(factor XIa,FXIa)在血栓形成过程中发挥关键作用,因此开发高效且安全的FXIa抑制剂具有重要意义。基于此,本文以课题组前期研究发现的化合物F22为先导化合物,采用生物电子等排和活性片段拼接等药物设计原理,设计并合成了4个... 凝血因子XIa(factor XIa,FXIa)在血栓形成过程中发挥关键作用,因此开发高效且安全的FXIa抑制剂具有重要意义。基于此,本文以课题组前期研究发现的化合物F22为先导化合物,采用生物电子等排和活性片段拼接等药物设计原理,设计并合成了4个系列共14个未见文献报道的Asundexian衍生物。目标化合物结构经^(1)H NMR和HRMS确证,并采用生色底物法测定其FXIa酶抑制活性。结果显示,化合物FD-1表现出最好的抑制活性,IC_(50)为2.8 nmol/L,优于先导化合物F22(IC_(50)=4.5 nmol/L)和阳性药Asundexian(IC_(50)=5.0 nmol/L)。此外,在活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,aPTT)测试中,化合物FD-1显示出的抗凝血活性与Asundexian相当,且对凝血酶原时间(prothrombin time,PT)无明显影响。本研究为后续小分子FXIa抑制剂的结构设计优化提供了新的指导思路。 展开更多
关键词 FXIa抑制剂 Asundexian 生物电子等排 活性研究
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细胞氧感受器FIH抑制剂的研究进展
8
作者 伍悦 张晓进 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第2期133-143,共11页
细胞氧感受器天冬酰胺酰羟化酶(factor inhibiting HIF,FIH)是一种JmjC结构域的2-氧戊二酸和Fe(II)依赖性氧化酶,能够催化缺氧诱导因子HIF-α的C端转录激活域中特定天冬酰胺残基的羟基化。这一修饰通过降低HIF与转录共激活因子p300/CBP... 细胞氧感受器天冬酰胺酰羟化酶(factor inhibiting HIF,FIH)是一种JmjC结构域的2-氧戊二酸和Fe(II)依赖性氧化酶,能够催化缺氧诱导因子HIF-α的C端转录激活域中特定天冬酰胺残基的羟基化。这一修饰通过降低HIF与转录共激活因子p300/CBP的相互作用来抑制其转录活性。FIH抑制剂因其潜在的代谢调节能力而备受关注,尤其是在改善脂质代谢性疾病的治疗中表现出显著的治疗潜力。本文详细论述了FIH的作用机制及FIH在HIF活性调控中的生物学功能。此外,本文还重点综述了FIH抑制剂研究进展并进一步探讨了其在脂质代谢性疾病治疗中的应用潜力,为脂质代谢性疾病药物研发提供新思路。 展开更多
关键词 细胞氧感知通路 FIH抑制剂 脂质代谢性疾病 2OG加氧酶
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通过系统性阳离子材料筛选优化牛奶外泌体载体以实现mRNA的高效肺部靶向递送
9
作者 罗明星 廖睿 +6 位作者 关山 张卫军 罗萍 张怡 程平 李飏 邹全明 《陆军军医大学学报》 北大核心 2026年第4期407-419,共13页
目的通过系统性筛选阳离子修饰材料,旨在构建一种工程化的牛奶来源外泌体(milkderived exosome,mExos)载体,以实现信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)在呼吸道内的高效递送。方法采用超速离心法提取mExos,并通过电穿孔法将体外转录的萤... 目的通过系统性筛选阳离子修饰材料,旨在构建一种工程化的牛奶来源外泌体(milkderived exosome,mExos)载体,以实现信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)在呼吸道内的高效递送。方法采用超速离心法提取mExos,并通过电穿孔法将体外转录的萤火虫荧光素酶(firefly luciferase,Fluc)或增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,EGFP)mRNA负载于mExos中。使用壳聚糖(chitosan,CS)、聚乙烯亚胺(polyethylenimine,PEI)、聚(β-氨基酯)[poly(β-amino ester),PBAE]、阳离子脂质(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane chloride,DOTAP)及鱼精蛋白分别对负载mRNA的mExos进行修饰。采用动态光散射、纳米颗粒追踪分析、流式细胞术、荧光素酶报告基因检测等方法系统评价各修饰载体的的粒径、电位、胶体稳定性、细胞摄取、mRNA转染效率及细胞毒性。选用50只6~8周龄雌性BALB/c小鼠(体质量约20 g),经鼻内滴注染料标记或负载Fluc-mRNA的制剂,采用小动物活体成像系统观察制剂在其体内分布与肺部转染情况,并于给药24 h后取主要器官进行组织病理学和血清生化分析。结果成功构建了系列阳离子修饰mExos。经筛选,壳聚糖修饰的mExos(Chitosanmodified milk exosomes,CS-mExos)在保持合适粒径和良好稳定性(48 h内PDI无显著变化)的前提下,其表面电位发生了反转。体外实验显示,CS-mExos在16HBE和A549细胞中的摄取效率分别较未修饰mExos提高2.56倍(P<0.001)和4.56倍(P<0.001),并显著提升Fluc-mRNA的转染效率达28.9倍(P<0.001)和26.5倍(P<0.001),且无明显细胞毒性(细胞活力>95%)。活体成像表明,CS-mExos经鼻给药后可特异性富集于肺部并长效滞留至少72 h,且介导的Fluc表达在给药后6 h达峰值,强度为mExos组的9.5倍。组织病理学与血清生化分析显示,CS-mExos未引起明显脏器损伤或肝功能、肾功能指标异常。结论通过系统性筛选,确定CS为优化mExos的mRNA递送性能的最佳阳离子修饰材料。基于此构建的CS-mExos载体能高效靶向递送mRNA至呼吸道,显著提升肺部转染效率并具备良好生物安全性。 展开更多
关键词 牛奶外泌体 壳聚糖 信使RNA 肺部给药 基因治疗
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表面蛋白表征方法及其在疾病靶标发现中的应用
10
作者 张越阳 邵畅 +1 位作者 郝海平 叶慧 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第1期1-10,共10页
表面蛋白在细胞识别、信号传递、物质运输、免疫反应等生理过程中发挥重要作用。然而,由于细胞表面蛋白在全蛋白中占比较低,且通常带有复杂的糖基化修饰,因此如何表征疾病状态下异常的表面蛋白并挖掘疾病治疗靶点还存在困难。近年来,随... 表面蛋白在细胞识别、信号传递、物质运输、免疫反应等生理过程中发挥重要作用。然而,由于细胞表面蛋白在全蛋白中占比较低,且通常带有复杂的糖基化修饰,因此如何表征疾病状态下异常的表面蛋白并挖掘疾病治疗靶点还存在困难。近年来,随着化学蛋白质组学的蓬勃发展,多种类型的化学探针被成功开发并应用于细胞表面蛋白的标记与表征,进而运用到疾病表面蛋白的检测及靶标发现领域。本文根据氨基酸靶向标记、邻近标记和糖蛋白捕获等不同原理,对基于化学蛋白质组学的表面蛋白表征技术进行了探讨,分别阐述了赖氨酸靶向标记、过氧化物酶与光催化邻近标记、化学糖捕获与代谢糖标记等表面蛋白表征技术的新颖性、优势与局限性,并描述了其在不同的生物模型与疾病类型中的应用,为针对表面蛋白的靶标发现与药物开发提供参考。 展开更多
关键词 表面蛋白 化学探针 肿瘤免疫 靶标发现
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疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展
11
作者 赵磊 张梦蝶 孙鹏 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第1期28-33,共6页
新型抗疟药物研发中,组蛋白去乙酰化酶被证明是有效的抗疟新靶点。本文介绍了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制及其抗疟活性,重点概述了疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂发现过程和国内外研究进展,按照不同的结构类型,对异羟肟酸类、环肽... 新型抗疟药物研发中,组蛋白去乙酰化酶被证明是有效的抗疟新靶点。本文介绍了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制及其抗疟活性,重点概述了疟原虫组蛋白去乙酰化酶抑制剂发现过程和国内外研究进展,按照不同的结构类型,对异羟肟酸类、环肽类抑制剂近些年的研究成果进行了详细介绍和分析,提出了药物毒性问题、相关生物学研究滞后等制约药物开发上市的关键因素,并对药物未来的研发方向进行展望,为进一步开发抗疟新药提供思路。 展开更多
关键词 疟疾 恶性疟原虫 组蛋白去乙酰化酶 抑制剂
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基于STING激动剂抗体偶联药物的研究进展
12
作者 张靖 李德鹏 +2 位作者 喻彬 李志裕 卞金磊 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第1期19-27,共9页
免疫刺激抗体偶联物(immune-stimulating antibody drug conjugate,ISAC)通过将抗体与干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING)激动剂偶联不仅可以通过抗体的靶向性有效解决STING激动剂的缺陷,还可以和抗体发挥协同作... 免疫刺激抗体偶联物(immune-stimulating antibody drug conjugate,ISAC)通过将抗体与干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING)激动剂偶联不仅可以通过抗体的靶向性有效解决STING激动剂的缺陷,还可以和抗体发挥协同作用,进一步提高STING激动剂疗效。本文首先对ISAC和STING激动剂的研究现状进行了简单的概述,系统阐述了STING激动剂的发展趋势,随后对STING ISAC的研究机制与进展进行了总结,重点介绍了部分代表性STING ISAC分子,最后对STING ISAC的未来方向进行了讨论与展望并给出了观点与意见,以期为后续研究提供理论参考和实践指导。 展开更多
关键词 免疫刺激抗体偶联物 干扰素基因刺激蛋白激动剂 抗体药物偶联物 免疫反应
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传统镇痛药高乌甲素的衍生化研究进展
13
作者 孟祥云 王风霞 +1 位作者 石雨微 任小跃 《化学与生物工程》 北大核心 2026年第4期11-18,35,共9页
高乌甲素是一种具有较高生物活性的天然二萜生物碱,因镇痛效果强、无成瘾性、无依赖性等优点在镇痛药研究领域备受关注。对高乌甲素的镇痛机制、成药优势与缺陷进行了概述,对高乌甲素衍生化策略(成盐、结构修饰、分子杂交)研究进展进行... 高乌甲素是一种具有较高生物活性的天然二萜生物碱,因镇痛效果强、无成瘾性、无依赖性等优点在镇痛药研究领域备受关注。对高乌甲素的镇痛机制、成药优势与缺陷进行了概述,对高乌甲素衍生化策略(成盐、结构修饰、分子杂交)研究进展进行了综述,为高乌甲素及其衍生物更好地应用于临床提供了新思路。 展开更多
关键词 高乌甲素 镇痛 分子修饰 分子杂交
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集成机器学习和元启发式算法的靶点抑制剂活性预测
14
作者 凌飞 顾学荣 《华南理工大学学报(自然科学版)》 北大核心 2026年第2期91-101,共11页
传统的机器学习(ML)和深度学习(DL)在预测靶点抑制剂的选择性方面发挥着关键作用。许多基于现有数据集的模型可用于预测化合物的生物活性,但对于ML和DL用于此类活性预测任务的性能孰优孰劣仍存在争议。该文基于不同分子特征构建数据集,... 传统的机器学习(ML)和深度学习(DL)在预测靶点抑制剂的选择性方面发挥着关键作用。许多基于现有数据集的模型可用于预测化合物的生物活性,但对于ML和DL用于此类活性预测任务的性能孰优孰劣仍存在争议。该文基于不同分子特征构建数据集,运用10种元启发式算法优化11种ML和DL模型的超参数,旨在系统比较模型的预测性能,识别最优模型。结果表明,基于元启发式超参数优化算法的ML和DL模型,在预测性能上显著优于采用传统网格搜索优化超参数的ML和DL模型。此外,在低维特征空间中,基于分子图的DL模型(如SSA-GAT和SSA-Attentive FP)能够通过端到端的学习机制,自动从数据中提取有效特征,其性能优于ML模型;而在高维特征空间(如RDKit计算的ECFP、AtomPairs、MACCS指纹组合形成的特征空间)中,ML方法借助信息互补的分子特征和元启发式优化算法的高阶寻优能力,能够有效捕捉特征之间的复杂交互关系,通常在高维建模中展现出更高的准确性与鲁棒性。这些发现为指导选择ML和DL方法用于靶点抑制剂的活性预测提供了有用的信息。 展开更多
关键词 元启发式优化算法 机器学习 深度学习 靶点抑制剂活性 分子指纹 分子图
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富马酸二甲酯通过激活NRF2/SLC7A11轴抑制肺上皮细胞铁死亡并调控巨噬细胞极化缓解高原低氧急性肺损伤
15
作者 刘亭 郭浩然 +4 位作者 王立烨 郝治云 王成彬 王驰 李绵洋 《陆军军医大学学报》 北大核心 2026年第1期24-41,共18页
目的探讨核因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2)激动剂富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)对高原低氧急性肺损伤的保护作用,为开发高原低氧急性肺损伤预防新策略奠定基础。方法①SPF级5~6周龄... 目的探讨核因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2)激动剂富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)对高原低氧急性肺损伤的保护作用,为开发高原低氧急性肺损伤预防新策略奠定基础。方法①SPF级5~6周龄雄性Wistar大鼠20只,体质量210~230 g,按随机数字表法分为(n=5):常氧对照组(连续10 d腹腔注射生理盐水后置于常压常氧喂养)、低氧肺损伤组(连续10 d腹腔注射生理盐水后置于模拟海拔5000 m的低压氧舱中暴露48 h)、DMF对照组(连续10 d腹腔注射DMF后置于常压常氧环境正常喂养)和DMF预防组(连续10 d腹腔注射DMF后置于低压氧舱中暴露48 h)。随后取大鼠肺组织用HE染色观察各组形态学变化并行肺损伤病理评分,ELISA检测炎症因子检测观察各组炎症反应,免疫荧光法检测肺组织活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,可见分光光度法测定谷胱甘肽(glutathione,GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量以及超氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD)活性,Western blot和RT-qPCR检测铁死亡通路蛋白的水平变化情况。②将人支气管上皮(human bronchial epithelial,BEAS-2B)细胞和由人类外周血单核细胞(tumor human peripheral blood monocytes-1,THP-1)诱导的巨噬细胞置于常氧条件和低氧条件下共培养48 h,建立常氧对照组细胞模型和低氧肺损伤细胞模型,采用液相色谱-串联质谱法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)比较常氧对照组和低氧肺损伤组BEAS-2B细胞的蛋白变化情况,并用生物信息学分析关键差异蛋白。BEAS-2B细胞预先DMF给药24 h后与THP-1细胞共培养作为DMF预防组,检测BEAS-2B细胞铁死亡相关指标及巨噬细胞极化及炎症因子分泌相关指标。在DMF干预的基础上敲低和过表达溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)基因,检测BEAS-2B细胞的铁死亡相关指标及巨噬细胞极化和炎症因子分泌相关指标。结果①与低氧肺损伤组相比,DMF预防组肺组织ROS水平和MDA含量降低(P<0.05),SOD活性和GSH含量升高(P<0.05),SLC7A11、GSH过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)表达升高(P<0.05),同时肺损伤评分及炎症因子表达水平显著降低(P<0.05)。②BEAS-2B细胞蛋白组学共检测出5377个蛋白,筛选到613个差异表达蛋白(differentially expressed proteins,DEPs),包括302个上调蛋白和311个下调蛋白,9个与铁死亡相关的差异表达蛋白中SLC7A11变化最为明显。在高原低氧肺损伤的细胞模型中,与低氧肺损伤组相比,DMF预防组BEAS-2B细胞的SLC7A11、GPX4表达升高(P<0.05),GSH水平及SOD活性升高,巨噬细胞M1型比例降低且炎症因子水平下降(P<0.05)。③在DMF预防组基础上敲减SLC7A11后,逆转了DMF对BEAS-2B细胞MDA含量的降低(P<0.05),以及SOD活性和GSH含量的升高(P<0.05),且敲减SLC7A11后GPX4表达降低(P<0.05),巨噬细胞M1型比例有所升高,分泌的炎症因子水平显著升高(P<0.05)。相反,过表达SLC7A11进一步增强了DMF的作用,DMF预防过表达组相较于DMF预防组BEAS-2B细胞GSH水平、SOD活性和GPX4表达显著升高(P<0.05),而MDA含量显著降低(P<0.05);同时过表达SLC7A11进一步缓解了炎症反应,IL-1、IL-6、TNF-α表达水平显著降低(P<0.05)。结论DMF通过上调NRF2/SLC7A11轴改善低氧ALI肺上皮细胞铁死亡,调控巨噬细胞极化状态并减轻炎症反应,从而对高原低氧ALI发挥保护作用。 展开更多
关键词 高原低氧 肺损伤 铁死亡 炎症反应 巨噬细胞 NRF2/SLC7A11
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新型氮唑类抗真菌药艾沙康唑前体原料的合成
16
作者 吕新宇 张芬芬 蒋卫华 《应用化工》 北大核心 2025年第11期2889-2893,2898,共6页
艾沙康唑为新型氮唑类抗真菌药,具有较高的药效和较低的副作用。以价廉的(R)-乳酸甲酯为原料,先用大孔磺酸型树脂D001在室温和无溶剂的条件下催化二氢吡喃保护(R)-乳酸甲酯上的羟基,接着在甲醇钠催化下用吗啡啉对其进行胺解,然后再通过... 艾沙康唑为新型氮唑类抗真菌药,具有较高的药效和较低的副作用。以价廉的(R)-乳酸甲酯为原料,先用大孔磺酸型树脂D001在室温和无溶剂的条件下催化二氢吡喃保护(R)-乳酸甲酯上的羟基,接着在甲醇钠催化下用吗啡啉对其进行胺解,然后再通过格氏反应合成了艾沙康唑的前体原料。为降低反应能耗,提高反应的产率,比较了羟基保护和胺解先后顺序对反应产率的影响,优化了羟基保护的反应条件,探讨了引发剂和助剂对格氏反应的影响。研究表明,乳酸甲酯和二氢吡喃物质的量之比为1∶1.05,D001的用量为0.5 g/7.8 g乳酸甲酯,室温下反应1 h后直接滤除树脂,再用0.1 mol的甲醇钠和1.1 mol吗啉室温下胺解2 h,两步反应产率高达88.2%;以LiCl为助剂,碘和异丙基溴协同引发的第3步格氏反应产率高达86.2%。优化后的反应具有更高的经济效益和实际的工业应用价值。 展开更多
关键词 艾沙康唑 (R)-乳酸甲酯 3 4-二氢-2H-吡喃 吗啡啉 树脂D001 LICL
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乳酸脱氢酶A抑制剂的设计、合成与生物活性
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作者 邴天德 胡佳宝 张晓进 《中国药科大学学报》 北大核心 2026年第1期34-45,共12页
人乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)是一种将丙酮酸转化为乳酸的NADH依赖型氧化还原酶,在肿瘤细胞的有氧糖酵解中至关重要。此外,LDHA在肝脏中还负责催化乙醛酸向草酸盐的转化,草酸盐过度累积会引发高草酸尿症。目前报道的代... 人乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)是一种将丙酮酸转化为乳酸的NADH依赖型氧化还原酶,在肿瘤细胞的有氧糖酵解中至关重要。此外,LDHA在肝脏中还负责催化乙醛酸向草酸盐的转化,草酸盐过度累积会引发高草酸尿症。目前报道的代表性LDHA抑制剂有GNE-140、NCATS-SM1441及CHK-336等。本研究以NCATS-SM1441为先导物,在分析其与LDHA的共晶复合物结合模式基础上,保留关键的噻唑甲酸及芳环药效团,以结构简化的脲连接链替代原有的取代吡唑连接链,设计并合成了9个脲类目标化合物。随后,在构效关系和分子对接研究基础上,进一步设计了9个三氮唑类目标化合物。最终发现三氮唑类化合物25展现出最佳的体外LDHA酶抑制活性(IC_(50)=1.59μmol/L)。分子动力学模拟分析了化合物25与关键氨基酸残基的相互作用。最后,对化合物25进行了理化性质的预测和细胞毒性评价。本研究为未来开发具有更优成药性的新型LDHA抑制剂提供了实验依据。 展开更多
关键词 乳酸脱氢酶A抑制剂 抗肿瘤 高草酸尿症 分子对接 氧化还原酶
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羧基修饰UiO-67纳米材料的制备及其高效去除阴离子染料的机制
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作者 孙萌萌 蒋蕊 +1 位作者 赵天毅 杨吉民 《无机化学学报》 北大核心 2026年第3期499-506,共8页
以4,4′-联苯二甲酸和[1,1′-联苯]-3,4,4′-三羧酸为配体,四氯化锆为金属盐,利用溶剂法合成了羧基(—COOH)修饰的UiO-67纳米材料(UiO-67-COOH)。该材料对有机染料具有出色的吸附性能,对刚果红(CR)、甲基橙(MO)和酸性橙7(AO7)的最大吸... 以4,4′-联苯二甲酸和[1,1′-联苯]-3,4,4′-三羧酸为配体,四氯化锆为金属盐,利用溶剂法合成了羧基(—COOH)修饰的UiO-67纳米材料(UiO-67-COOH)。该材料对有机染料具有出色的吸附性能,对刚果红(CR)、甲基橙(MO)和酸性橙7(AO7)的最大吸附容量分别为698.7、295.9和200.8 mg·g^(-1)。随着合成体系中含—COOH功能基团有机配体比例的增加,UiO-67-COOH吸附剂对3种阴离子染料的吸附效率均逐渐降低,这是由于静电作用、π-π相互作用和氢键作用、吸附空间和空间位阻协同作用的结果。 展开更多
关键词 金属有机框架 有机染料 吸附性能 基团修饰
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DMOA衍生杂萜的合成研究进展
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作者 杨旭东 阙妍炎 +1 位作者 龙涛 何述钟 《化学与生物工程》 北大核心 2026年第1期1-9,26,共10页
3,5-二甲基苔色酸(DMOA)是真菌中常见的四聚酮环化前体,近年来受到广泛关注。作为微生物体内一种优异的合成前体,DMOA可经多步酶促反应生成具有多个复杂笼状桥环骨架的杂萜类天然产物,从而满足微生物自身的生命活动需求。综述了DMOA衍... 3,5-二甲基苔色酸(DMOA)是真菌中常见的四聚酮环化前体,近年来受到广泛关注。作为微生物体内一种优异的合成前体,DMOA可经多步酶促反应生成具有多个复杂笼状桥环骨架的杂萜类天然产物,从而满足微生物自身的生命活动需求。综述了DMOA衍生杂萜的生源合成、全合成及核心骨架合成的研究进展。 展开更多
关键词 3 5-二甲基苔色酸 DMOA衍生杂萜 复杂笼状桥环骨架 全合成
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特邀主编点评
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作者 洪斌 孙承航 《中国抗生素杂志》 北大核心 2025年第6期F0002-F0002,I0001,I0002,共3页
当今世界正面临多重健康威胁,从新发突发传染病和耐药菌感染,到恶性肿瘤与代谢性疾病等重大疾病的挑战,人类对新型生物活性分子的需求愈发迫切。微生物作为自然界最丰富的资源之一,其代谢产物在多样性与功能性方面展现出巨大的潜力,始... 当今世界正面临多重健康威胁,从新发突发传染病和耐药菌感染,到恶性肿瘤与代谢性疾病等重大疾病的挑战,人类对新型生物活性分子的需求愈发迫切。微生物作为自然界最丰富的资源之一,其代谢产物在多样性与功能性方面展现出巨大的潜力,始终是药物发现与生物技术创新的核心驱动力。近年来,随着基因组学、合成生物学和人工智能等前沿技术的深度融合,微生物来源天然产物的研究正从传统的培养筛选与分离鉴定,迈向更加理性化和智能化的发展新阶段。 展开更多
关键词 健康威胁 新发突发传染病 恶性肿瘤
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