背景肺癌作为发病率及死亡率均居首位的恶性肿瘤,其预防和治疗已成为研究热点,昼夜节律紊乱(CRD)被认为是肺癌发生的重要危险因素,但二者的因果关联尚不明确。目的探讨昼夜节律紊乱与肺癌发生风险之间的因果关系及可能机制,并进行潜在...背景肺癌作为发病率及死亡率均居首位的恶性肿瘤,其预防和治疗已成为研究热点,昼夜节律紊乱(CRD)被认为是肺癌发生的重要危险因素,但二者的因果关联尚不明确。目的探讨昼夜节律紊乱与肺癌发生风险之间的因果关系及可能机制,并进行潜在干预中药预测。方法通过UKBiobank等网站获取白天小睡、白天嗜睡、短睡眠时间、长睡眠时间、时间型、失眠及早起的全基因组关联研究(GWAS)数据,通过IEU Open GWAS数据库获取总体肺癌、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、小细胞肺癌(SCLC)的GWAS数据,进行孟德尔随机化(MR)分析,以逆方差加权法(IVW)作为主要分析方法评估昼夜节律紊乱与肺癌发生的因果关系。根据单核苷酸多态性(SNPs)定位,并通过蛋白质互作(PPI)网络分析筛选核心基因,进行功能富集分析及生存分析。将核心基因上传至Coremine数据库查找具有潜在干预作用的中药,统计中药性味归经及功效,并筛选出核心中药,使用TCMSP及BATMAN-TCM数据库获得核心中药的关键成分,运用分子对接验证潜在中药关键成分与核心基因的结合能力。结果失眠(OR=1.149,95%CI=1.074~1.232,P=0.013)、短睡眠时间(OR=1.462,95%CI=1.033~2.061,P=0.031)与肺癌,失眠(OR=1.181,95%CI=1.061~1.322,P=0.001)、短睡眠时间(OR=1.563,95%CI=1.024~2.401,P=0.038)、白天嗜睡(OR=4.033,95%CI=1.062~15.434,P=0.042)与LUAD,失眠(OR=1.152,95%CI=1.028~1.281,P=0.001)与LUSC,短睡眠时间(OR=1.952,95%CI=1.120~3.383,P=0.017)与SCLC存在因果关联;筛选出139个核心基因,主要富集在G蛋白偶联受体(GPCR)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)等通路,排名前5的核心基因包括:组蛋白乙酰转移酶P300(EP300)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、G蛋白亚基β1(GNB1)、G蛋白亚基γ13(GNG13)、肿瘤坏死因子(TNF),其中EP300表达量与LUAD、LUSC、SCLC患者生存时间呈正相关(P<0.05);CNB1表达量与LUAD患者生存时间呈负相关,与SCLC患者生存时间呈正相关(P<0.05);GAPDH、GNG13、TNF表达量与LUAD患者生存时间呈负相关(P<0.05)。筛选出水牛角、丹参、鱼脑石、黄芩、郁金、黄芪、灵芝、人参等共40味中药,药味以甘为主,苦、辛次之,药性寒为主,温、平次之,归经多归肝、脾、肺、胃、心、肾经,功效以补气、活血化瘀、清热解毒为主;筛选出水牛角、丹参、三七、黄芩、郁金、姜黄、玉米须、灵芝共8味核心中药,分子对接显示,与核心靶基因有良好的结合效能(结合能<-4kcal/mol)。结论昼夜节律紊乱与肺癌存在因果关系,其作用机制与GCPR、MAPK、PI3K/Akt等通路相关,所预测中药可为中医药调复昼夜节律防治肺癌提供参考依据。展开更多
文摘背景肺癌作为发病率及死亡率均居首位的恶性肿瘤,其预防和治疗已成为研究热点,昼夜节律紊乱(CRD)被认为是肺癌发生的重要危险因素,但二者的因果关联尚不明确。目的探讨昼夜节律紊乱与肺癌发生风险之间的因果关系及可能机制,并进行潜在干预中药预测。方法通过UKBiobank等网站获取白天小睡、白天嗜睡、短睡眠时间、长睡眠时间、时间型、失眠及早起的全基因组关联研究(GWAS)数据,通过IEU Open GWAS数据库获取总体肺癌、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、小细胞肺癌(SCLC)的GWAS数据,进行孟德尔随机化(MR)分析,以逆方差加权法(IVW)作为主要分析方法评估昼夜节律紊乱与肺癌发生的因果关系。根据单核苷酸多态性(SNPs)定位,并通过蛋白质互作(PPI)网络分析筛选核心基因,进行功能富集分析及生存分析。将核心基因上传至Coremine数据库查找具有潜在干预作用的中药,统计中药性味归经及功效,并筛选出核心中药,使用TCMSP及BATMAN-TCM数据库获得核心中药的关键成分,运用分子对接验证潜在中药关键成分与核心基因的结合能力。结果失眠(OR=1.149,95%CI=1.074~1.232,P=0.013)、短睡眠时间(OR=1.462,95%CI=1.033~2.061,P=0.031)与肺癌,失眠(OR=1.181,95%CI=1.061~1.322,P=0.001)、短睡眠时间(OR=1.563,95%CI=1.024~2.401,P=0.038)、白天嗜睡(OR=4.033,95%CI=1.062~15.434,P=0.042)与LUAD,失眠(OR=1.152,95%CI=1.028~1.281,P=0.001)与LUSC,短睡眠时间(OR=1.952,95%CI=1.120~3.383,P=0.017)与SCLC存在因果关联;筛选出139个核心基因,主要富集在G蛋白偶联受体(GPCR)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)等通路,排名前5的核心基因包括:组蛋白乙酰转移酶P300(EP300)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、G蛋白亚基β1(GNB1)、G蛋白亚基γ13(GNG13)、肿瘤坏死因子(TNF),其中EP300表达量与LUAD、LUSC、SCLC患者生存时间呈正相关(P<0.05);CNB1表达量与LUAD患者生存时间呈负相关,与SCLC患者生存时间呈正相关(P<0.05);GAPDH、GNG13、TNF表达量与LUAD患者生存时间呈负相关(P<0.05)。筛选出水牛角、丹参、鱼脑石、黄芩、郁金、黄芪、灵芝、人参等共40味中药,药味以甘为主,苦、辛次之,药性寒为主,温、平次之,归经多归肝、脾、肺、胃、心、肾经,功效以补气、活血化瘀、清热解毒为主;筛选出水牛角、丹参、三七、黄芩、郁金、姜黄、玉米须、灵芝共8味核心中药,分子对接显示,与核心靶基因有良好的结合效能(结合能<-4kcal/mol)。结论昼夜节律紊乱与肺癌存在因果关系,其作用机制与GCPR、MAPK、PI3K/Akt等通路相关,所预测中药可为中医药调复昼夜节律防治肺癌提供参考依据。
