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KDM5A调控Notch信号通路在孕期PM_(2.5)暴露致子代鼠大脑皮层损伤中的作用
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作者 佘瑛洁 宋超 +4 位作者 周梨 聂文珂 江丽珊 邵明霞 于丽 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第12期2245-2253,共9页
目的:研究赖氨酸去甲基化酶5A(lysine demethylase 5A, KDM5A)调控Notch信号通路在细颗粒物(PM_(2.5))致子鼠大脑皮层损伤中的作用及机制。方法:采用气管雾化的方式建立孕期PM_(2.5)暴露模型,将孕鼠随机分为PBS对照组和PM_(2.5)暴露组,... 目的:研究赖氨酸去甲基化酶5A(lysine demethylase 5A, KDM5A)调控Notch信号通路在细颗粒物(PM_(2.5))致子鼠大脑皮层损伤中的作用及机制。方法:采用气管雾化的方式建立孕期PM_(2.5)暴露模型,将孕鼠随机分为PBS对照组和PM_(2.5)暴露组,分离出生后14 d子鼠大脑皮层,采用高尔基染色、电镜等检测大脑皮层神经元和细胞染色质等损伤情况;采用Western blot、RT-qPCR、免疫荧光染色等方法检测大脑皮层KDM5A的mRNA和蛋白表达及KDM5A与神经细胞共定位的分布情况。建立PC12细胞PM_(2.5)处理损伤模型,检测细胞活力变化、细胞增殖和凋亡相关蛋白的表达变化;采用Western blot、RT-qPCR、免疫荧光染色等方法进一步检测KDM5A的mRNA和蛋白表达、KDM5A与神经元共定位的分布情况及组蛋白H3K4me3的蛋白水平变化;通过生物信息学方法和实验验证,预测KDM5A与Notch1分子的相互作用关系;通过体内外PM_(2.5)暴露模型分别检测14 d子鼠大脑皮层和PC12细胞中Notch信号通路关键分子的变化及Notch1与神经细胞共表达情况。结果:孕期PM_(2.5)暴露导致子鼠出生14 d后大脑皮层神经元数量减少,树突形态复杂性下降,神经元胞核内染色质异常凝聚,大脑皮层KDM5A的mRNA和蛋白表达水平均降低,H3K4me3蛋白增多(P<0.05),KDM5A/NeuN双阳性细胞明显减少。PM_(2.5)暴露同样导致PC12细胞活力和增殖能力下降,凋亡增加,KDM5A的mRNA和蛋白表达水平降低,H3K4me3蛋白增多(P<0.05),KDM5A/MAP-2双阳性细胞数量减少。通过生物信息学分析和PC12细胞转染实验发现Notch1是KDM5A作用的下游靶基因。体内和体外实验进一步发现,PM_(2.5)暴露可导致Notch信号关键分子Notch1、Jagged1和Hes1的mRNA和蛋白表达水平均降低,Notch1/NeuN和Notch1/MAP-2双阳性细胞数减少。结论:PM_(2.5)暴露可导致子鼠大脑皮层KDM5A表达异常,通过下调下游靶点Notch信号通路从而导致神经元损伤,这可能是孕期PM_(2.5)暴露导致子代神经发育障碍的重要因素之一。 展开更多
关键词 赖氨酸去甲基化酶5A 细颗粒物 神经元 组蛋白 NOTCH信号通路
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