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中枢靶向重活化剂酰胺磷定脂质纳米颗粒对有机磷脑损伤小鼠的救治研究
1
作者
林芮汁
王建宇
+5 位作者
魏雅婧
赵欣然
王淋
杨军
王永安
喻翠云
《中国药理学与毒理学杂志》
北大核心
2025年第9期641-650,共10页
目的构建新型中枢神经系统靶向的脂质纳米颗粒,并探讨其对有机磷脑损伤小鼠的救治作用。方法(1)脂质纳米颗粒制备、筛选与表征:①用薄膜分散法制备以不同摩尔比(1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3)1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰丝氨...
目的构建新型中枢神经系统靶向的脂质纳米颗粒,并探讨其对有机磷脑损伤小鼠的救治作用。方法(1)脂质纳米颗粒制备、筛选与表征:①用薄膜分散法制备以不同摩尔比(1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3)1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰丝氨酸(POPS)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇(CHOL)的混合物(PDC)为脂质载体,酰胺磷定(HI-6)为治疗药物的脂质纳米重活化剂(HI-6@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3)。②用荧光素钠(FLU)染料标记脂质纳米载体得到FLU@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3,并将各制剂与磷脂酶A2(PLA2)溶液物理混合(PLA2终浓度10 kU·L-1)得到FLU@PDC+PLA2;将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、FLU组、FLU@PDC+PLA21∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3组,每组7只,iv给药,FLU给药剂量为1 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1),1 h后,取脑组织,匀浆离心,采用荧光分光光度法测定上清液的荧光值,筛选中枢靶向效果最佳的纳米脂质载体组成。③用透射电子显微镜表征HI-6@PDC 5∶2∶3的形态,Zeta电位粒径分析仪测定其粒径、多分散性指数和Zeta电位,超滤离心法结合高效液相色谱法测定其包封率与载药量,采用透析袋扩散法结合荧光分光光度法测定HI-6@PDC 5∶2∶3和HI-6@PDC+PLA25∶2∶3的体外释放率。(2)中枢靶向性验证:①用花青素7(Cy7)标记PDC 5∶2∶3得到Cy7@PDC 5∶2∶3,将其与PLA2溶液物理混合(PLA2终浓度10 kU·L-1)得到Cy7@PDC+PLA25∶2∶3;将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、Cy7组、Cy7@PDC 5∶2∶3组和Cy7@PDC+PLA25∶2∶3组,每组3只,iv给药,Cy7给药剂量为1 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1),3 h后,用小动物活体成像系统观察脑组织中Cy7的荧光。②花青素3(Cy3)标记PDC 5∶2∶3得到Cy3@PDC 5∶2∶3,将其与PLA2溶液物理混合(PLA2终浓度10 kU·L-1)得到Cy3@PDC+PLA25∶2∶3;将KM雄性小鼠随机分为Cy3@PDC 5∶2∶3组和Cy3@PDC+PLA25∶2∶3组,每组3只,iv给药,Cy3给药剂量为1 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1),2 h后,取脑组织进行荧光染色并观察Cy3荧光。(3)救治效果验证:①KM雄性小鼠随机分为正常对照组、脑损伤组、HI-6治疗组和HI-6@PDC+PLA25∶2∶3治疗组,每组6只。除正常对照组外,所有小鼠颈部sc给予梭曼(soman)120μg·kg^(-1);随后立即iv给药,HI-6给药剂量为22 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1)。10 min后,摘眼球取血,取脑组织并记录重量,采用Ellman法测定小鼠血液与脑组织乙酰胆碱酯酶的重活化率;②分组和处理同①,每组3只。24 h后,取脑组织,经HE染色后,观察小鼠脑组织损伤情况;③KM雄性小鼠随机分为脑损伤组和HI-6@PDC+PLA25∶2∶3治疗组,每组10只,梭曼剂量为220μg·kg^(-1),其他处理同①。观察并记录各组小鼠死亡情况,绘制生存曲线;观察并记录各组小鼠的肌颤、流涎等神经中毒症状与惊厥潜伏期。结果(1)当PDC 5∶2∶3时,小鼠脑组织匀浆上清液中的荧光值最高,药物靶向进入中枢的效果最好。HI-6@PDC 5∶2∶3呈规则球形,带负电,粒径为(219.4±3.1)nm、多分散指数为0.4±0.02;包封率为72.9%,载药量为49.7%;HI-6@PDC+PLA25∶2∶3在60 min时的累积释放率为43.5%,虽低于罗丹明B水溶液,但该释放速率经体内实验验证可有效满足中枢神经系统救治的时效性要求。(2)活体荧光结果和病理荧光结果显示,PDC摩尔比为5∶2∶3在PLA2介导下实现了药物的中枢递送。(3)重活化实验结果表明,与HI-6相比,HI-6@PDC+PLA25∶2∶3可显著提高小鼠外周血与脑组织中乙酰胆碱酯酶的重活化率。HE染色结果显示,HI-6@PDC+PLA25∶2∶3可改善梭曼中毒引起的脑组织病理损伤;经HI-6@PDC+PLA25∶2∶3治疗的脑损伤小鼠生存周期显著延长,惊厥率降低,神经系统症状减轻,惊厥潜伏期延长。结论HI-6@PDC 5∶2∶3在PLA2介导下可有效穿透血脑屏障,具有良好的中枢靶向能力,能显著提升梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶重活化率,对有机磷脑损伤小鼠救治作用明显。
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关键词
有机磷化合物
脂质纳米颗粒
重活化
磷脂酶A2
血脑屏障
酰胺磷定
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题名
中枢靶向重活化剂酰胺磷定脂质纳米颗粒对有机磷脑损伤小鼠的救治研究
1
作者
林芮汁
王建宇
魏雅婧
赵欣然
王淋
杨军
王永安
喻翠云
机构
南华大学药学院
军事医学研究院
沈阳药科大学药学院
河北科技大学药学院
出处
《中国药理学与毒理学杂志》
北大核心
2025年第9期641-650,共10页
文摘
目的构建新型中枢神经系统靶向的脂质纳米颗粒,并探讨其对有机磷脑损伤小鼠的救治作用。方法(1)脂质纳米颗粒制备、筛选与表征:①用薄膜分散法制备以不同摩尔比(1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3)1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰丝氨酸(POPS)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇(CHOL)的混合物(PDC)为脂质载体,酰胺磷定(HI-6)为治疗药物的脂质纳米重活化剂(HI-6@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3)。②用荧光素钠(FLU)染料标记脂质纳米载体得到FLU@PDC 1∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3,并将各制剂与磷脂酶A2(PLA2)溶液物理混合(PLA2终浓度10 kU·L-1)得到FLU@PDC+PLA2;将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、FLU组、FLU@PDC+PLA21∶6∶3、3∶4∶3、5∶2∶3和7∶0∶3组,每组7只,iv给药,FLU给药剂量为1 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1),1 h后,取脑组织,匀浆离心,采用荧光分光光度法测定上清液的荧光值,筛选中枢靶向效果最佳的纳米脂质载体组成。③用透射电子显微镜表征HI-6@PDC 5∶2∶3的形态,Zeta电位粒径分析仪测定其粒径、多分散性指数和Zeta电位,超滤离心法结合高效液相色谱法测定其包封率与载药量,采用透析袋扩散法结合荧光分光光度法测定HI-6@PDC 5∶2∶3和HI-6@PDC+PLA25∶2∶3的体外释放率。(2)中枢靶向性验证:①用花青素7(Cy7)标记PDC 5∶2∶3得到Cy7@PDC 5∶2∶3,将其与PLA2溶液物理混合(PLA2终浓度10 kU·L-1)得到Cy7@PDC+PLA25∶2∶3;将KM雄性小鼠随机分为正常对照组、Cy7组、Cy7@PDC 5∶2∶3组和Cy7@PDC+PLA25∶2∶3组,每组3只,iv给药,Cy7给药剂量为1 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1),3 h后,用小动物活体成像系统观察脑组织中Cy7的荧光。②花青素3(Cy3)标记PDC 5∶2∶3得到Cy3@PDC 5∶2∶3,将其与PLA2溶液物理混合(PLA2终浓度10 kU·L-1)得到Cy3@PDC+PLA25∶2∶3;将KM雄性小鼠随机分为Cy3@PDC 5∶2∶3组和Cy3@PDC+PLA25∶2∶3组,每组3只,iv给药,Cy3给药剂量为1 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1),2 h后,取脑组织进行荧光染色并观察Cy3荧光。(3)救治效果验证:①KM雄性小鼠随机分为正常对照组、脑损伤组、HI-6治疗组和HI-6@PDC+PLA25∶2∶3治疗组,每组6只。除正常对照组外,所有小鼠颈部sc给予梭曼(soman)120μg·kg^(-1);随后立即iv给药,HI-6给药剂量为22 mg·kg^(-1),相应载体量为80 mg·kg^(-1)。10 min后,摘眼球取血,取脑组织并记录重量,采用Ellman法测定小鼠血液与脑组织乙酰胆碱酯酶的重活化率;②分组和处理同①,每组3只。24 h后,取脑组织,经HE染色后,观察小鼠脑组织损伤情况;③KM雄性小鼠随机分为脑损伤组和HI-6@PDC+PLA25∶2∶3治疗组,每组10只,梭曼剂量为220μg·kg^(-1),其他处理同①。观察并记录各组小鼠死亡情况,绘制生存曲线;观察并记录各组小鼠的肌颤、流涎等神经中毒症状与惊厥潜伏期。结果(1)当PDC 5∶2∶3时,小鼠脑组织匀浆上清液中的荧光值最高,药物靶向进入中枢的效果最好。HI-6@PDC 5∶2∶3呈规则球形,带负电,粒径为(219.4±3.1)nm、多分散指数为0.4±0.02;包封率为72.9%,载药量为49.7%;HI-6@PDC+PLA25∶2∶3在60 min时的累积释放率为43.5%,虽低于罗丹明B水溶液,但该释放速率经体内实验验证可有效满足中枢神经系统救治的时效性要求。(2)活体荧光结果和病理荧光结果显示,PDC摩尔比为5∶2∶3在PLA2介导下实现了药物的中枢递送。(3)重活化实验结果表明,与HI-6相比,HI-6@PDC+PLA25∶2∶3可显著提高小鼠外周血与脑组织中乙酰胆碱酯酶的重活化率。HE染色结果显示,HI-6@PDC+PLA25∶2∶3可改善梭曼中毒引起的脑组织病理损伤;经HI-6@PDC+PLA25∶2∶3治疗的脑损伤小鼠生存周期显著延长,惊厥率降低,神经系统症状减轻,惊厥潜伏期延长。结论HI-6@PDC 5∶2∶3在PLA2介导下可有效穿透血脑屏障,具有良好的中枢靶向能力,能显著提升梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶重活化率,对有机磷脑损伤小鼠救治作用明显。
关键词
有机磷化合物
脂质纳米颗粒
重活化
磷脂酶A2
血脑屏障
酰胺磷定
Keywords
organophosphorus compounds
lipid nanoparticles
reactivation
phospholipase A2
blood-brain barrier
asoxime
分类号
R96 [医药卫生—药理学]
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中枢靶向重活化剂酰胺磷定脂质纳米颗粒对有机磷脑损伤小鼠的救治研究
林芮汁
王建宇
魏雅婧
赵欣然
王淋
杨军
王永安
喻翠云
《中国药理学与毒理学杂志》
北大核心
2025
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