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血管周围微环境中内皮细胞通过CXCL12/CXCR4信号通路促进骨肉瘤细胞干性表型
1
作者 曹亚 刘扬 +3 位作者 汪洋 郭乔楠 吕杨帆 赵郭盛 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第13期1463-1474,共12页
目的探究体内外血管周围微环境中血管内皮细胞对骨肉瘤细胞干性表型的影响,并初步分析其可能的分子机制。方法构建SV40T转化人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells-T1,HUVEC-T1)与人骨肉瘤细胞系143B骨肉瘤干细胞(os... 目的探究体内外血管周围微环境中血管内皮细胞对骨肉瘤细胞干性表型的影响,并初步分析其可能的分子机制。方法构建SV40T转化人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells-T1,HUVEC-T1)与人骨肉瘤细胞系143B骨肉瘤干细胞(osteosarcoma stem cells,OSCs)体外共培养模型。体外实验分为单独培养组和共培养组,利用极限稀释克隆成球实验检测2组OSCs自我更新能力差异,利用流式细胞技术和Western blot检测2组干性标记物CD133和干性转录因子SOX2、NANOG的表达差异。采用14只雌性裸鼠(体质量18~20 g,4~6周龄)按随机数字表法分为2组(n=7),分别构建皮下移植瘤模型:注射OSCs悬液(对照组),注射OSCs+HUVEC-T1混合悬液(实验组),比较2组肿瘤体积及质量的差异。通过免疫荧光验证内皮细胞与OSCs的体内毗邻关系,通过免疫组化比较2组微血管密度(microvessel density,MVD)与CD133表达差异。通过RNA-seq筛选内皮细胞影响OSCs干性表型的潜在信号通路,利用RT-qPCR、Western blot验证测序结果。利用外源性蛋白、免疫荧光、Western blot、克隆成球等功能实验初步验证该通路调控OSCs表型的作用。结果成功构建HUVEC-T1与OSCs体外直接共培养模型,与对照组比较,共培养组中OSCs自我更新能力显著增强,干性标志物CD133阳性比例升高[(8.20±1.64)%vs(4.32±1.34)%,P<0.05],CD117、SOX2、NANOG表达增加(P<0.05),成球数量(P<0.05)及SOX2/NANOG蛋白表达增加。实验组移植瘤体积[(643.10±413.50)vs(247.90±93.66)mm^(3),P<0.05]和质量[(0.52±0.27)vs(0.24±0.10)g,P<0.05]均高于对照组,对应其MVD[(22.57±11.84)vs(11.43±5.38),P<0.05]与CD133表达也增加(P<0.05)。免疫荧光证实CD31标记的内皮细胞与CD133标记的OSCs在移植瘤内存在毗邻关系。RNA-seq与功能实验发现CXCR4在共培养的OSCs中表达升高,CXCL12在共培养的内皮细胞中高表达,而外源性的CXCL12能提高OSCs的成球能力和干性标记物SOX2、NANOG表达(P<0.05)。结论血管周围微环境中内皮细胞可能通过CXCL12/CXCR4通路促进骨肉瘤细胞的干性表型维持。 展开更多
关键词 血管周围微环境 内皮细胞 骨肉瘤干细胞 CXC趋化因子受体4
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新融合基因RELCH-RET驱动人支气管上皮细胞恶性转化的作用及机制的初步探究
2
作者 周小刚 郝翔麟 +4 位作者 夏吉影 皇甫志敏 付万垒 吕杨帆 郭乔楠 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第13期1444-1453,共10页
目的探讨新融合基因RELCH-RET驱动正常人支气管上皮(human bronchial epithelial,HBE)细胞发生恶性转化的作用及初步机制。方法本研究基于2019年1月至2022年6月陆军军医大学第二附属医院非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC... 目的探讨新融合基因RELCH-RET驱动正常人支气管上皮(human bronchial epithelial,HBE)细胞发生恶性转化的作用及初步机制。方法本研究基于2019年1月至2022年6月陆军军医大学第二附属医院非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者回顾性临床数据(n=469),筛选出RELCH-RET融合基因作为研究靶点。为进一步验证其功能及机制,构建3组细胞模型:阴性对照组(HBE VC,转染空载慢病毒)、RET对照组(HBE RET,转染Flag-RET过表达慢病毒)及实验组(HBE RELCH-RET,转染Flag-RELCH-RET过表达慢病毒);MTS检测细胞增殖情况,Transwell实验分析细胞迁移、侵袭能力;利用15只4周龄雌性肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷(non-obese diabetic/severe combined immunodeficiency,NOD/SCID)小鼠(SPF级),体质量(15.1±0.4)g,随机分为3组(n=5),通过皮下移植瘤实验评估体内成瘤能力;Western blot检测RET酪氨酸激酶(Y905)自磷酸化水平及其下游信号通路关键蛋白ERK1/2、EGFR(Y845)和STAT3(Y705)的磷酸化水平;采用化学交联法结合Western blot分析RELCH-RET的二聚化及多聚化状态,并通过解交联实验验证其可逆性。结果在NSCLC患者中筛选出3例阳性RELCH-RET融合基因患者;与HBE VC及HBE RET组相比,HBE RELCH-RET组细胞增殖能力显著增强(P<0.01),且获得迁移及侵袭能力(P<0.01),而对照组未表现出迁移及侵袭能力;小鼠异种移植瘤实验可见HBE RELCH-RET组形成明显肿瘤结节(P<0.001),而对照组无肿瘤生长;Western blot结果提示,RELCH-RE T可诱导RET酪氨酸残基(Y905)发生磷酸化自激活,并显著上调ERK1/2、EGFR(Y845)及STAT3(Y705)蛋白的磷酸化水平;化学交联-Western blot分析证实RELCHRET在HBE细胞中形成分子量约为170 kDa的二聚体,经解交联处理后可恢复至单体状态。结论本研究初步揭示了RELCH-RET通过以不依赖配体方式二聚化或多聚化介导RET磷酸化自激活,进而激活下游典型RET信号通路,最终驱动正常HBE细胞恶性转化。 展开更多
关键词 RELCH-RET 融合基因 恶性转化 人支气管上皮细胞
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RanBP9的表达对骨肉瘤细胞增殖、凋亡及转移的影响 被引量：4
3
作者 张樨 吕杨帆 +2 位作者 戴欢子 孟刚 郭乔楠 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第8期745-749,共5页
目的观察RanBP9(Ran-binding protein 9)在骨肉瘤细胞的表达情况和对骨肉瘤细胞增殖、凋亡及转移的影响,探讨RanBP9在骨肉瘤细胞生物学功能中发挥的作用。方法 Real-time PCR、免疫荧光细胞染色和Western blot检测不同骨肉瘤细胞系中Ran... 目的观察RanBP9(Ran-binding protein 9)在骨肉瘤细胞的表达情况和对骨肉瘤细胞增殖、凋亡及转移的影响,探讨RanBP9在骨肉瘤细胞生物学功能中发挥的作用。方法 Real-time PCR、免疫荧光细胞染色和Western blot检测不同骨肉瘤细胞系中RanBP9的mRNA和蛋白表达水平;利用慢病毒建立稳定低表达RanBP9的SaOS2细胞模型并检测低表达RanBP9对骨肉瘤细胞SaOS2细胞增殖、克隆形成、凋亡及迁移、侵袭等细胞生物学功能的影响。结果 RanBP9在MG63、SaOS2、U2OS 3个骨肉瘤细胞系中呈阳性表达,并且在低级别骨肉瘤细胞系MG63中的表达高于高级别细胞系SaOS2和U2OS(P<0.05);稳定低表达RanBP9的SaOS2细胞(siRanBP9)的增殖、克隆形成、迁移、侵袭能力均较对照细胞siCON-SaOS2(siCON)增强,差异有统计学意义(P<0.05),而凋亡率下降,有显著差异(P<0.05)。结论低表达RanBP9的骨肉瘤细胞的增殖和转移能力增强,凋亡率下降,RanBP9可能作为一个抑癌基因参与了骨肉瘤的发生与演进。 展开更多
关键词 RanBP9 骨肉瘤 增殖 凋亡 转移
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70例骨肉瘤临床病理分析及其Notch亚型表达的预后意义 被引量：6
4
作者 唐雪峰 曾英 +3 位作者 王亚丽 谭秋林 吕杨帆 郭乔楠 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期339-345,共7页
目的探讨骨肉瘤的临床病理特征、Notch受体配体表达及其对预后的影响。方法收集2008-2015年陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院、陆军特色医学中心病理科70例骨肉瘤进行临床资料总结和组织学观察,并行Notch通路4个受体Notch 1～4和... 目的探讨骨肉瘤的临床病理特征、Notch受体配体表达及其对预后的影响。方法收集2008-2015年陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院、陆军特色医学中心病理科70例骨肉瘤进行临床资料总结和组织学观察,并行Notch通路4个受体Notch 1～4和3个配体Jagged1、Jagged2、DLL4免疫组织化学染色。对54例病例行预后因素分析。结果 70例患者平均年龄25. 1岁,男女比例3∶2。95. 7%(67/70例)的患者就诊时处于临床Ⅱ～Ⅲ期。影像学表现显示:61例(87. 1%)存在骨质破坏,8例(11. 4%)髓腔累及,29例(41. 4%)骨皮质累及,28例(40%)有骨膜反应。组织病理学可见,40例(57. 1%)浸润性生长,70例肉瘤细胞和肿瘤性骨样组织。免疫组化结果显示:受体Notch4表达率最高,为91. 4%(64/70),其次分别为Notch1(87. 1%)、Notch3(68. 6%)、Notch2(33. 9%)。配体Jagged1、Jagged2、DLL4表达率分别为87. 1%(61/70)、84. 3%(59/70)、88. 6%(62/70)。42例患者(60%)接受了化疗,67例患者(95. 7%)进行了手术。54例有随访资料的患者平均生存时间41. 68个月。1、2年和5年生存率分别为87%、66%和30%。生存曲线比较示Enneking分期、术前化疗、Notch3表达与预后相关(P=0. 017),Cox比例风险回归模型分析Enneking分期、术前化疗、Notch3表达是独立预后因素。结论骨肉瘤5年生存率低,Enneking分期晚、未行术前化疗、Notch3表达的患者生存时间短。 展开更多
关键词 骨肉瘤 临床病理 免疫组化 预后 NOTCH3
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RanBP9激活线粒体途径诱导骨肉瘤细胞凋亡 被引量：1
5
作者 郭栎枫 吕杨帆 +2 位作者 曹亚 郭乔楠 尹良军 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2020年第12期1174-1181,共8页
目的探讨过表达RanBP9对骨肉瘤细胞凋亡的作用及其机制。方法采用Real-time PCR、Western blot检测成骨细胞及不同骨肉瘤细胞株(SaOS2、MG63、U2OS和HOS)中RanBP9的mRNA和蛋白表达水平。使用慢病毒建立稳定过表达RanBP9的SaOS2骨肉瘤细... 目的探讨过表达RanBP9对骨肉瘤细胞凋亡的作用及其机制。方法采用Real-time PCR、Western blot检测成骨细胞及不同骨肉瘤细胞株(SaOS2、MG63、U2OS和HOS)中RanBP9的mRNA和蛋白表达水平。使用慢病毒建立稳定过表达RanBP9的SaOS2骨肉瘤细胞模型,并利用流式细胞仪及TUNEL染色法检测过表达RanBP9组及对照组骨肉瘤细胞凋亡率,使用线粒体膜电位检测过表达RanBP9组及对照组细胞凋亡过程中发生的线粒体膜电位变化。结果RanBP9在成骨细胞和骨肉瘤细胞株中均呈阳性表达,在成骨细胞中的表达显著高于骨肉瘤细胞(P<0.05),并且在恶性程度较低的骨肉瘤细胞株MG63和HOS中的表达要高于恶性程度较高的细胞株SaOS2和U2OS(P<0.05)。过表达RanBP9降低骨肉瘤细胞的增殖能力,促进凋亡率上升(P<0.05)。过表达RanBP9明显增加Caspase-3和Cytc的表达水平,并同时上调Bax/Bcl-2的比率(P<0.05);过表达RanBP9破坏线粒体膜电位,诱导内源性线粒体凋亡信号转导途径。结论RanBP9通过上调内源性线粒体通路发挥诱导骨肉瘤细胞凋亡的作用。 展开更多
关键词 骨肉瘤 RanBP9 凋亡 增殖
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下调Notch3表达对骨肉瘤细胞生物学特性的影响 被引量：5
6
作者 彭动斌 唐雪峰 +2 位作者 高自然 吕杨帆 郭乔楠 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第7期551-555,共5页
目的观察Notch3在骨肉瘤细胞中的表达及下调Notch3表达后对骨肉瘤细胞增殖、凋亡及侵袭迁移的影响,探讨Notch3在骨肉瘤细胞生物学功能中的作用。方法体外培养人骨肉瘤细胞MG63、Saos2、U2OS,采用Real-time PCR和Western blot检测3种骨... 目的观察Notch3在骨肉瘤细胞中的表达及下调Notch3表达后对骨肉瘤细胞增殖、凋亡及侵袭迁移的影响,探讨Notch3在骨肉瘤细胞生物学功能中的作用。方法体外培养人骨肉瘤细胞MG63、Saos2、U2OS,采用Real-time PCR和Western blot检测3种骨肉瘤细胞系中Notch3的mRNA和蛋白表达水平;利用siRNA敲低Notch3在骨肉瘤U2OS细胞中的表达,并将细胞分为siNotch3组和阴性对照组,检测下调Notch3的表达后骨肉瘤细胞增殖、凋亡及侵袭、迁移等生物学特性的变化。结果Notch3在骨肉瘤细胞MG63、Saos2、U2OS中均呈阳性表达,并且在低级别骨肉瘤细胞系MG63中的表达明显低于高级别细胞系Saos2和U2OS(P<0.05),下调Notch3的U2OS细胞(siNotch3组)增殖、侵袭、迁移能力较阴性对照组减弱,凋亡率增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论在骨肉瘤细胞U2OS中下调Notch3的表达可明显抑制细胞的增殖、侵袭、迁移能力,促进凋亡。Notch3可能是Notch通路在骨肉瘤中的关键受体之一,并参与了骨肉瘤的发生、发展。 展开更多
关键词 NOTCH3 骨肉瘤 增殖 凋亡 侵袭 迁移
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印记基因TSSC3对骨肉瘤血管生成的影响 被引量：2
7
作者 高自然 赵郭盛 +2 位作者 彭动斌 吕杨帆 郭乔楠 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2018年第10期855-861,共7页
目的通过体内外实验观察印记基因TSSC3对骨肉瘤血管生成的影响。方法利用慢病毒建立稳定过表达TSSC3的骨肉瘤MTH细胞株,收集骨肉瘤细胞上清制备条件培养基(conditional medium,CM);通过划痕实验、Transwell实验及小管形成实验观察CM对... 目的通过体内外实验观察印记基因TSSC3对骨肉瘤血管生成的影响。方法利用慢病毒建立稳定过表达TSSC3的骨肉瘤MTH细胞株,收集骨肉瘤细胞上清制备条件培养基(conditional medium,CM);通过划痕实验、Transwell实验及小管形成实验观察CM对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)的迁移和小管形成能力的影响;RT-PCR、Western blot及酶联免疫吸附试验(ELISA)检测骨肉瘤细胞中血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)mRNA及蛋白水平变化;建立裸鼠移植瘤模型,免疫组化检测肿瘤组织中VEGFA蛋白及微血管密度(microvessel density,MVD)的表达情况。结果过表达TSSC3(over TSSC3)组CM抑制内皮细胞迁移和小管形成,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01);RT-PCR、Western blot及ELISA检测结果显示,overTSSC3组细胞较对照组VEGFA mRNA和蛋白表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.01);裸鼠移植瘤免疫组化检测结果显示,overTSSC3组肿瘤中VEGFA蛋白表达量及MVD明显低于对照组。结论印记基因TSSC3可能通过下调VEGFA的表达进而抑制骨肉瘤血管生成。 展开更多
关键词 TSSC3 骨肉瘤 血管生成 血管内皮生长因子A
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研精覃思,见微知著——人工智能开启精准病理诊断新时代 被引量：2
8
作者 郭乔楠 吕杨帆 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第1期60-63,共4页
精准医疗时代,病理学作为基础医学与临床医学的桥梁学科,担负着为疾病个体化治疗提供关键信息的重要任务。精准病理诊断为病理医师的工作带来巨大挑战,人工智能“赋能”病理诊断,通过整合患者临床信息、组织病理学影像、多组学信息,有... 精准医疗时代,病理学作为基础医学与临床医学的桥梁学科,担负着为疾病个体化治疗提供关键信息的重要任务。精准病理诊断为病理医师的工作带来巨大挑战,人工智能“赋能”病理诊断,通过整合患者临床信息、组织病理学影像、多组学信息,有效辅助精准病理诊断、预测患者预后、分子改变等,有望在精准病理诊断的新时代发挥至关重要的作用,开启精准病理诊断新时代。 展开更多
关键词 病理学 精准医学 人工智能 病理诊断
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内皮细胞通过抑制LGI4表达激活NOTCH4信号通路促进骨肉瘤细胞转移 被引量：2
9
作者 马红敏 郝翔麟 +6 位作者 吕杨帆 曹亚 徐嘉忆 董文浩 王亚丽 付万垒 郭乔楠 《陆军军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第20期2088-2097,共10页
目的筛选参与内皮细胞调控骨肉瘤转移的关键分子——富亮氨酸胶质瘤失活蛋白4(leucine-rich glioma inactivated proteins 4,LGI4),并分析LGI4参与骨肉瘤转移的功能及分子机制。方法建立人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothel... 目的筛选参与内皮细胞调控骨肉瘤转移的关键分子——富亮氨酸胶质瘤失活蛋白4(leucine-rich glioma inactivated proteins 4,LGI4),并分析LGI4参与骨肉瘤转移的功能及分子机制。方法建立人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)-骨肉瘤细胞共培养模型,利用全转录组测序方法并结合相关文献筛选表达差异倍数显著的基因,采用实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)和Western blot验证候选基因LGI4的表达变化。转染LGI4过表达质粒建立LGI4过表达骨肉瘤稳定细胞系143B和MTF;实验分为阴性对照组(正常培养的骨肉瘤细胞)、共培养组(HUVECs与骨肉瘤细胞共培养)、共培养基组(HUVECs培养基与骨肉瘤细胞共培养)、载体对照组(转染过表达对照载体)和LGI4组(转染过表达LGI4载体),采用Transwell和划痕实验检测骨肉瘤细胞的迁移、侵袭能力。利用裸鼠体内转移模型验证LGI4对骨肉瘤细胞远处转移的影响;采用生物信息学分析LGI4的下游潜在靶信号通路,并利用相关抑制剂进行回复实验,明确靶信号通路在LGI4调控骨肉瘤转移中的作用。结果人骨肉瘤细胞系143B及MTF与HUVECs共培养后LGI4表达降低(P<0.05);与阴性对照组相比,共培养组和共培养基组的迁移侵袭能力明显增加,而LGI4组的迁移侵袭能力较载体对照组比较明显减弱(P<0.05)。裸鼠体内实验证明LGI4组的转移能力受到抑制;进一步分析发现NOTCH4信号通路是LGI4的下游靶信号通路,功能回复实验证实LGI4通过抑制NOTCH4信号通路参与骨肉瘤转移(P<0.05)。结论内皮细胞通过抑制骨肉瘤细胞LGI4表达激活NOTCH4信号通路促进肿瘤转移。 展开更多
关键词 骨肉瘤 LGI4 血管内皮 NOTCH4
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